Abordagens genéticas e epigenéticas como modelos preditivos em transtornos mentais

Resumo

Os Transtornos Mentais (TMs) são doenças multifatoriais e apresentam herdabilidade entre 20% e 80%. Isso sugere que o genoma contém uma grande quantidade de informação com potencial de ser utilizado como marcador genético de risco para os TMs. Entretanto, a natureza poligênica dessas doenças, somada à influência de fatores ambientais, dificulta a investigação dessa informação. A expansão dos estudos genômicos em larga escala permitiu a criação de uma ferramenta preditiva chamada de escore poligênico de risco (PRS). Uma das limitações do PRS é que ele tem melhor predição na população de ancestralidade europeia, dificultando a aplicação em amostras miscigenadas. Como os TMs são doenças multifatoriais, abordagens longitudinais são essenciais para entender como o risco genético, o qual é estático, interage com variáveis dinâmicas e modificáveis. Assim, investigar alterações epigenéticas pode auxiliar a compreensão de como esses fatores se convergem. No campo da neurociência, uma das alternativas para ter acesso ao tecido cerebral é por meio da avaliação de vesículas extracelulares que podem carregar ácidos nucleicos e são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica. Os objetivos desta proposta são divididos em dois módulos: 1) Módulo Genômico: pretendemos aprimorar as abordagens de PRS já disponíveis para a população brasileira miscigenada, aplicar a análise de ancestralidade local para remontar haplótipos nativos brasileiros, e utilizar o PRS conjuntamente com informações de variações no número de cópias (CNVs) como preditores de TMs em coortes brasileiras; 2) Módulo Epigenômico: avaliar a expressão de miRNA de vesículas extracelulares séricas de indivíduos antes e após o aparecimento de TMs. Este projeto fará uso de duas coortes brasileiras: a BHRC, que compreende 2500 famílias e possui seguimento de 10 anos, e o PUMAS-Brasil que pretende sequenciar 20 mil brasileiros em 5 cidades. Para a análise do PRS utilizaremos ambas coortes, BHRC e PUMAS-Brasil com um N combinado de ~25.000 dados de genótipo. Para o Módulo Epigenômico, utilizaremos 500 amostras provenientes da BHRC, dando prioridade para indivíduos com dados longitudinais e que converteram ou remitiram dos sintomas de TMs no período de 10 anos. O isolamento das vesículas extracelulares bem como sequenciamento do miRNA será feito de acordo com os protocolos já padronizados pelo grupo. Como principal achado científico, pretendemos 1) demonstrar a viabilidade e uma solução eficaz para a utilização do PRS em população miscigenada e 2) identificar miRNAs associados com o aparecimento de transtornos mentais e 3) integrar os dados dos dois módulos levando em consideração fatores genéticos e epigenéticos que predispõem a transição de TMs. (AU)