Autor(es)

Augusto, Leonardo da Silva ^[1] ; Moretti, Nilmar Silvio ^[1] ; Prata Ramos, Thiago Cesar ^[1] ; Leandro de Jesus, Teresa Cristina ^[1] ; Zhang, Min ^[2] ; Castilho, Beatriz A. ^[1] ; Schenkman, Sergio ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Fed Sao Paulo, Escola Paulista Med, Dept Microbiol Imunol & Parasitol, Sao Paulo - Brazil

^[2] NYU, Sch Med, Dept Pathol, New York, NY - USA

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: PLOS PATHOGENS; v. 11, n. 2 FEB 2015.
• Citações Web of Science: 13

Resumo

Translation initiation has been described as a key step for the control of growth and differentiation of several protozoan parasites in response to environmental changes. This occurs by the activation of protein kinases that phosphorylate the alpha subunit of the translation initiation factor 2 (eIF2 alpha), which decreases translation, and in higher eukaryotes favors the expression of stress remedial response genes. However, very little is known about the signals that activate eIF2 alpha kinases in protozoan parasites. Here, we characterized an eIF2 alpha kinase of Trypanosoma cruzi (TcK2), the agent of Chagas' disease, as a transmembrane protein located in organelles that accumulate nutrients in proliferating parasite forms. We found that heme binds specifically to the catalytic domain of the kinase, inhibiting its activity. In the absence of heme, TcK2 is activated, arresting cell growth and inducing differentiation of proliferative into infective and non-proliferative forms. Parasites lacking TcK2 lose this differentiation capacity and heme is not stored in reserve organelles, remaining in the cytosol. TcK2 null cells display growth deficiencies, accumulating hydrogen peroxide that drives the generation of reactive oxygen species. The augmented level of hydrogen peroxide occurs as a consequence of increased superoxide dismutase activity and decreased peroxide activity. These phenotypes could be reverted by the re-expression of the wild type but not of a TcK2 dead mutant. These findings indicate that heme is a key factor for the growth control and differentiation through regulation of an unusual type of eIF2 alpha kinase in T. cruzi. (AU)

• Processo FAPESP: 03/12722-9 - Proteínas quinases envolvidas na regulação do estresse em Trypanosoma
• Beneficiário: Teresa Cristina Leandro de Jesus
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 11/50586-6 - Papel das acetilacoes no processo de reparo de quebras de dupla fita de dna no trypanosoma cruzi.
• Beneficiário: Thiago Cesar Prata Ramos
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 09/54364-8 - Proteínas quinases e fosforilação de eIF2 envolvidas no crescimento e diferenciação de Trypanosoma cruzi
• Beneficiário: Leonardo da Silva Augusto
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 12/50399-4 - Caracterização da proteína fosfatase uis2 de Plasmodium como alvo para desenvolvimento de drogas contra malária
• Beneficiário: Victor Nussenzweig
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa SPEC
• Processo FAPESP: 12/09403-8 - Estudo do papel das modificações de cromatina nos mecanismos de reparo de dano no DNA e controle da transcrição em Trypanosoma
• Beneficiário: Nilmar Silvio Moretti
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 09/52047-5 - Regulação traducional mediada por EIF2 em eucariotos
• Beneficiário: Beatriz Amaral de Castilho
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 11/51973-3 - Mecanismo de sinalização celular de Trypanosoma em resposta a alterações nutricionais e agentes genotóxicos
• Beneficiário: Sergio Schenkman
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático