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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Myclobutanil enantioselective risk assessment in humans through in vitro CYP450 reactions: Metabolism and inhibition studies

Texto completo
Autor(es):
Fonseca, Franciele S. [1] ; Carrao, Daniel B. [1] ; de Albuquerque, Nayara C. P. [1] ; Nardini, Viviani [1] ; Dias, Luis G. [1] ; da Silva, Rodrigo M. [2] ; Lopes, Norberto P. [2] ; de Oliveira, Anderson R. M. [1]
Número total de Autores: 8
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Univ Sao Paulo, Fac Filosofia Ciencias & Letras Ribeirao Preto, Dept Quim, Av Bandeirantes 3900, BR-14040901 Ribeirao Preto, SP - Brazil
[2] Univ Sao Paulo, Nucleo Pesquisas Prod Nat & Sintet, Fac Ciencias Farmacaut Ribeirao Preto, BR-14040903 Ribeirao Preto, SP - Brazil
Número total de Afiliações: 2
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: Food and Chemical Toxicology; v. 128, p. 202-211, JUN 2019.
Citações Web of Science: 2
Resumo

Myclobutanil is a chiral triazole fungicide that is employed worldwide. Although enantiomers have the same physical-chemical properties, they may differ in terms of activity, metabolism, and toxicity. This investigation consisted of in vitro enantioselective metabolism studies that employed a human model to assess the risks of myclobutanil in humans. A LC-MS/MS enantioselective method was developed and validated. The enzymatic kinetic parameters (V-MAX, K-Mapp, and CLINT) determined for in vitro rac-myclobutanil and S-(+)-myclobutanil metabolism revealed enantioselective differences. Furthermore, human CYP450 enzymes did not metabolize R-(-)-myelobutanil. The predicted in vivo toxicokinetic parameters indicated that S-(+)-myclobutanil may be preferentially eliminated by the liver and suffer the first-pass metabolism effect. However, because CYP450 did not metabolize R-(-)-myclobutanil, this enantiomer could reach the systemic circulation and stay longer in the human body, potentially causing toxic effects. The CYP450 isoforms CYP2C19 and CYP3A4 were involved in racmyclobutanil and S-(+)-myclobutanil metabolism. Although there were differences in the metabolism of the myclobutanil enantiomers, in vitro inhibition studies did not show significant enantioselective differences. Overall, the present investigation suggested that myclobutanil moderately inhibits CYP2D6 and CYP2C9 in vitro and strongly inhibits CYP3A and CYP2C19 in vitro. These results provide useful scientific information for myclobutanil risk assessment in humans. (AU)

Processo FAPESP: 13/08166-5 - Química em interfaces: interações de fármacos, peptídios e enzimas com membranas modelos
Beneficiário:Iolanda Midea Cuccovia
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 16/07597-0 - Desenvolvimento de métodos cromatográficos/eletroforéticos para posterior aplicação em estudos in vitro de inibição enzimática e interações medicamentosas de pesticidas quirais
Beneficiário:Anderson Rodrigo Moraes de Oliveira
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 14/50945-4 - INCT 2014: Instituto Nacional de Tecnologias Alternativas para Detecção, Avaliação Toxicológica e Remoção de Micropoluentes e Radioativos
Beneficiário:Maria Valnice Boldrin
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 17/03204-7 - Desenvolvimento e aplicação de campo de força coarse-graining em sistemas auto-organizados
Beneficiário:Luis Gustavo Dias
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 18/07534-4 - Desenvolvimento de métodos cromatográficos/eletroforéticos para posterior aplicação em estudos in vitro de inibição enzimática e predição de interações medicamentosas de praguicidas quirais - fase 2
Beneficiário:Anderson Rodrigo Moraes de Oliveira
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular