NLRC4 inhibits NLRP3 inflammasome and abrogates effective antifungal CD8(+) T cell responses

Autor(es)

Souza, Camila O. S. ^[1] ; Ketelut-Carneiro, Natalia ^{[1, 2]} ; Milanezi, Cristiane M. ^[1] ; Faccioli, Lucia H. ^[3] ; Gardinassi, Luiz G. ^[4] ; Silva, Joao S. ^{[1, 5]}

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Sao Paulo, Ribeirao Preto Med Sch, Dept Biochem & Immunol, Ribeirao Preto, SP - Brazil

^[2] Univ Massachusetts, Dept Med, Program Innate Immun, Med Sch, Worcester, MA 01605 - USA

^[3] Univ Sao Paulo, Sch Pharmaceut Sci Ribeirao Preto, Dept Clin Anal Toxicol & Bromatol Sci, Ribeirao Preto, SP - Brazil

^[4] Univ Fed Goias, Inst Trop Pathol & Publ Hlth, Dept Biosci & Technol, Goiania, Go - Brazil

^[5] Fiocruz Biinst Translat Med Platform, Ribeirao Preto, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: ISCIENCE; v. 24, n. 6 JUN 25 2021.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

The recognition of fungi by intracellular NOD-like receptors (NLRs) induces in-flammasome assembly and activation. Although the NLRC4 inflammasome has been extensively studied in bacterial infections, its role during fungal infections is unclear. Paracoccidioidomycosis (PCM) is a pathogenic fungal disease caused by Paracoccidioides brasiliensis. Here, we showthatNLRC4 confers susceptibility to experimental PCM by regulating NLRP3-dependent cytokine production and thus protective effector mechanisms. Early after infection, NLRC4 suppresses prostaglandin E-2 production, and consequently reduces interleukin (IL)-1 beta release by macrophages and dendritic cells in the lungs. IL-1 beta is required to control fungal replication via induction of the nitric oxide synthase 2 (NOS2) pathway. At a later stage of the disease, NLRC4 impacts IL-18 release, dampening robust CD8(+)IFN-gamma(+) T cell responses and enhancing mortality of mice. These findings demonstrate that NLRC4 promotes disease by regulating the production of inflammatory cytokines and cellular responses that depend on the NLRP3 inflammasome activity. (AU)

• Processo FAPESP: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias
• Beneficiário: Fernando de Queiroz Cunha
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 12/14524-9 - Modulação da diferenciação de linfócitos T em infecções por protozoários, fungos e bactérias
• Beneficiário: João Santana da Silva
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 13/21295-9 - Papel do inflamassoma canônico e não canônico na modulação da resposta imune inata durante a infecção por Paracoccidioides brasiliensis
• Beneficiário: Natália Ketelut Carneiro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 15/21605-3 - Envolvimento do inflamassoma de NLRC4 no controle da infecção por Paracoccidioides brasiliensis
• Beneficiário: Camila de Oliveira Silva e Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado