Synthesis and pharmacological evaluation of pomalidomide derivatives useful for sickle cell disease treatment

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Ferreira de Melo, Thais Regina ^[1] ; Dulmovits, Brian M. ^{[2, 3]} ; dos Santos Fernandes, Guilherme Felipe ^[1] ; de Souza, Cristiane M. ^[4] ; Lanaro, Carolina ^[4] ; He, Minghzu ^{[2, 3]} ; Al Abed, Yousef ^{[2, 3]} ; Chung, Man Chin ^[1] ; Blanc, Lionel ^[2] ; Costa, Fernando Ferreira ^[4] ; dos Santos, Jean Leandro ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Sao Paulo State Univ, Sch Pharmaceut Sci, UNESP, BR-14800903 Araraquara, SP - Brazil

^[2] Zucker Sch Med Hofstra Northwell, Dept Mol Med & Pediat, Hempstead, NY 11549 - USA

^[3] Feinstein Inst Med Res, Lab Dev Erythropoiesis, Les Nelkin Mem Pediat Oncol Lab, Manhasset, NY 11030 - USA

^[4] Univ Estadual Campinas, Fac Med Sci, UNICAMP, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: BIOORGANIC CHEMISTRY; v. 114, SEP 2021.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Fetal hemoglobin (HbF) induction constitutes a valuable and validated approach to treat the symptoms of sickle cell disease (SCD). Here, we synthesized pomalidomide-nitric oxide (NO) donor derivatives (3a-f) and evaluated their suitability as novel HbF inducers. All compounds demonstrated different capacities of releasing NO, ranging 0.3-30.3%. Compound 3d was the most effective HbF inducer for CD34+ cells, exhibiting an effect similar to that of hydroxyurea. We investigated the mode of action of compound 3d for HbF induction by studying the in vitro alterations in the levels of transcription factors (BCL11A, IKAROS, and LRF), inhibition of histone deacetylase enzymes (HDAC-1 and HDAC-2), and measurement of cGMP levels. Additionally, compound 3d exhibited a potent anti-inflammatory effect similar to that of pomalidomide by reducing the TNF-alpha levels in human mononuclear cells treated with lipopolysaccharides up to 58.6%. Chemical hydrolysis studies revealed that compound 3d was stable at pH 7.4 up to 24 h. These results suggest that compound 3d is a novel HbF inducer prototype with the potential to treat SCD symptoms. (AU)

• Processo FAPESP: 16/09502-7 - Planejamento, síntese e atividade antituberculose de novas oxazolidinonas úteis ao tratamento da tuberculose multirresistente
• Beneficiário: Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 15/19531-1 - Inibição de histona deacetilase (HDAC-1 e HDAC-2) como alvos para indução de Hemoglobina Fetal na Anemia Falciforme
• Beneficiário: Jean Leandro dos Santos
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 13/04244-1 - Síntese, caracterização estrutural e avaliação da doação de óxido nítrico de compostos híbridos úteis para tratar os sintomas de anemia falciforme
• Beneficiário: Thaís Regina Ferreira de Melo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Processo FAPESP: 10/12495-6 - Otimização, síntese e avaliação farmacológica de novos candidatos a fármacos para tratamento dos sintomas da anemia falciforme
• Beneficiário: Jean Leandro dos Santos
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 14/00984-3 - Doenças dos glóbulos vermelhos: fisiopatologia e novas abordagens terapêuticas
• Beneficiário: Fernando Ferreira Costa
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 14/06755-6 - Síntese e avaliação farmacológica de novos derivados da pomalidomida para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme
• Beneficiário: Thaís Regina Ferreira de Melo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado