Membrane estrogen receptor ERa activation improves tau clearance via autophagy induction in a tauopathy cell model

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Costa, Angelica Jardim ; Oliveira, Rafaela Brito ; Wachilewski, Patricia ; Nishino, Michelle Sayuri ; Bassani, Taysa Bervian ; Stilhano, Roberta Sessa ; Cerutti, Janete Maria ; Nozima, Bruno ; Porto, Catarina Segreti ; da Silva Pereira, Gustavo Jose ; Ramirez, Ana Lopez ; Smaili, Soraya Soubhi ; Ureshino, Rodrigo Portes

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Brain Research; v. 1795, p. 16-pg., 2022-09-13.

Resumo

Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent aging-associated neurodegenerative disease, with a higher incidence in women than men. There is evidence that sex hormone replacement therapy, particularly estrogen, reduces memory loss in menopausal women. Neurofibrillary tangles are associated with tau protein aggregation, a characteristic of AD and other tauopathies. In this sense, autophagy is a promising cellular process to remove these protein aggregates. This study evaluated the autophagy mechanisms involved in neuroprotection induced by 17 ss-estradiol (E2) in a Tet-On inducible expression tauopathy cell model (EGFP-tau WT or with the P301L mutation, 0N4R isoform). The results indicated that 17 ss-estradiol induces autophagy by activating AMPK in a concentration-dependent manner, independent of mTOR signals. The estrogen receptor a (ERa) agonist, PPT, also induced autophagy, while the ERa antagonist, MPP, substantially attenuated the 17 ss-estradiol-mediated autophagy induction. Notably, 17 ss-estradiol increased LC3-II levels and phosphorylated and total tau protein clearance in the EGFP-tau WT cell line but not in EGPF-tau P301L. Similar results were observed with E2-BSA, a plasma membrane-impermeable estrogen, suggesting membrane ERa involvement in non-genomic estrogenic pathway activation. Furthermore, 17 ss-estradiol-induced autophagy led to EGFP-tau protein clearance. These results demonstrate that modulating autophagy via the estrogenic pathway may represent a new therapeutic target for treating AD. (AU)

• Processo FAPESP: 19/02821-8 - Modulação da autofagia por canabinóides: neuroproteção na Doença de Parkinson
• Beneficiário: Soraya Soubhi Smaili
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 20/04709-8 - Avaliação de compostos com potencial terapêutico para SARS-CoV-2: enfoque em compostos com atividade estrogênica, moduladores da autofagia e ECA2
• Beneficiário: Rodrigo Portes Ureshino
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 19/14722-4 - Receptores two-pore Channels e modulação da autofagia via TFEB-3 no hepatocarcinoma celular humano
• Beneficiário: Gustavo José da Silva Pereira
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 16/20796-2 - Estudo da autofagia mediada pelos receptores de estrógeno para combater a toxicidade da proteína tau em modelos celular e animal de zebrafish
• Beneficiário: Rodrigo Portes Ureshino
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 17/23616-8 - Análise da autofagia mediada pelos receptores de progestágenos para combater a toxicidade da proteína tau em modelo celular de tauopatia
• Beneficiário: Taysa Bervian Bassani
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 17/10863-7 - Estudo da lipofagia mediada pelos receptores two-pore channels
• Beneficiário: Gustavo José da Silva Pereira
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 18/16719-8 - Estudo da participação dos receptores de estrógeno na autofagia em modelo celular de Tauopatia
• Beneficiário: Michelle Sayuri Nishino
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 18/02762-9 - Avaliação da neuroproteção mediada pelo estrógeno em modelo celular de tauopatia
• Beneficiário: Rafaela Brito Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado