RET 634 germline/gonadal mosaicism generating a second pathogenic amino acid change in multiple endocrine neoplasia type 2A

Autor(es)

Valente, Flavia O. F. ; Camacho, Cleber P. ; Lindsey, Susan C. ; Yang, Ji H. ; Kunii, Ilda S. ; Santos, Roberto B. ; Kizys, Marina M. L. ; Cerutti, Janete M. ; Dias-da-Silva, Magnus R. ; Maciel, Rui M. B.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: AMERICAN JOURNAL OF MEDICAL GENETICS PART A; v. 194, n. 7, p. 5-pg., 2024-02-26.

Resumo

Genetic testing for germline RET pathogenic variants, which cause the Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (MEN2) syndrome, has become crucial in managing patients with medullary thyroid carcinoma (MTC). Classically, RET heterozygous missense pathogenic variants are transmitted in a Mendelian autosomal dominant pattern, of which germline/gonadal mosaicism has never been reported. We report the novel occurrence of a MEN2A patient's family in which the siblings inherited three different RET 634 genotypes: wild type (p.Cys634), p.Cys634Gly or p.Cys634Arg heterozygous pathogenic variants. We hypothesized that germline/gonadal mosaicism, derived from an inherited + early somatic mutation in the mother or a double de novo mutation during maternal embryogenesis, led to this rare event in the RET gene. Exome analysis of the proband's deceased mother's paraffin-embedded thyroid tissue confirmed the three nucleotides in the same 634 codon position. For the first time, we describe germline/gonadal mosaicism in RET, generating a second pathogenic amino acid change in the same codon causing MEN2A. Our finding shows that RET parental mosaicism, confirmed by somatic exome sequencing, might explain discrepant genotype cases in siblings with inherited cancers. (AU)

• Processo FAPESP: 06/60402-1 - Carcinoma medular da tiróide: revisitação à clínica, à biologia molecular, à bioquímica e à biologia do desenvolvimento depois dos achados da genética molecular
• Beneficiário: Rui Monteiro de Barros Maciel
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 13/01476-9 - Rastreamento de variantes de significado desconhecido (VUS) no proto-oncogene RET em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 e indivíduos saudáveis da população brasileira
• Beneficiário: Sergio Pereira de Almeida Toledo
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 14/06570-6 - Sequenciamento completo do exoma, Paired-end RNA e genoma: novos insights sobre a natureza genética do câncer de tiróide na idade adulta e na faixa etária pediátrica e aplicações na prática clínica
• Beneficiário: Janete Maria Cerutti
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 10/51547-1 - Carcinoma medular de tiroide hereditario: percepcao e atitude de pacientes, familiares e profissionais de saude sobre questoes bioeticas.
• Beneficiário: Rui Monteiro de Barros Maciel
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/02752-6 - Neoplasia Endócrina múltipla tipo 2 e Carcinoma Medular da Tiroide: novas questões da biologia do desenvolvimento, genética, imunologia, epidemiologia, mecanismo de doença e manejo clínico
• Beneficiário: Rui Monteiro de Barros Maciel
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático