Functional screening and optimization of molecules acting on the oxytocin receptor with a focus on therapeutic applications.

• Grant number: 22/12829-9
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Technical Training Program - Technical Training
• Start date: October 01, 2022
• End date: July 31, 2023
• Field of knowledge: Biological Sciences - Pharmacology - Biochemical and Molecular Pharmacology
• Principal Investigator: Pedro Henrique Camargo Penna
• Grantee: Hector Alves da Silva
• CNAE: Desenvolvimento e licenciamento de programas de computador customizáveis ; Pesquisa e desenvolvimento experimental em ciências físicas e naturais
• Associated research grant: 21/14674-0 - Functional screening and optimization of molecules acting on the oxytocin receptor with a focus on therapeutic applications, AP.PIPE

Abstract

O receptor de ocitocina (OXTR) é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) envolvido na modulação de variados processos biológicos sinalizatórios. Apesar de sua função ter sido inicialmente atrelada apenas a seu papel na indução do parto e na amamentação, recentemente seu papel em diversos outros processos têm sido levantado, em específico no que diz respeito a seu potencial uso como alvo farmacológico. Agonistas do OXTR têm sido apontados como potencialmente úteis no tratamento de condições e doenças neurológicas e psiquiátricas (dependência química, autismo, demência e outras), além de condições ligadas à alimentação e metabolismo. Antagonistas do OXTR têm sido apontados como potencialmente úteis no tratamento de hiperplasia prostática, aumento das taxas de sucesso de fertilização assistida, disfunção erétil e mais recentemente, subtipos de câncer para os quais os tratamentos são apenas parcialmente eficientes. Tendo em vista que atualmente apenas moduladores peptídicos do OXTR estão aprovados para uso clínico, a meia-vida de tais compostos os impede de serem utilizados em terapia para além da indução/inibição do parto e indução da amamentação. O presente projeto visa a otimização de novas moléculas pequenas atuantes sobre o OXTR (já desenvolvidas pela NAIAD através de financiamento do PIPE Fase 1 processo 2018/22551-2) e a busca de novas classes químicas atuantes sobre o OXTR com variados efeitos (agonismo, agonismo enviesado e antagonismo). A plataforma de structure-based virtual screening baseada em AI e docking molecular da NAIAD será utilizada associada a técnicas in silico para predição de ADMET e outras técnicas de simulação computacional e otimização química para explorar com eficiência um espaço químico de bilhões de moléculas, na busca e otimização de moléculas com propriedades farmacológicas adequadas atuantes sobre o OXTR. As moléculas serão sintetizadas e validadas em testes in vitro no que diz respeito a seu efeito sobre o OXTR e suas propriedades de ADMET em ciclos de busca e otimização química computacional seguidos de validação in vitro. Espera-se obter aqui, moléculas com alto potencial farmacológico, suficientes para serem testadas em modelos animais para as condições selecionadas entre as supracitadas, e posteriormente seguirem para testes clínicos e uso clínico. É válido destacar que entre as condições e doenças potencialmente tratáveis por novas moléculas pequenas atuantes sobre o OXTR, diversas não apresentam tratamento suficiente aprovado para uso clínico atualmente.