The Hypothalamus in Major Depression: A Multi-Omics Study of Single Cell Nuclei

• Grant number: 25/21961-6
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Technical Training Program - Technical Training
• Start date: November 01, 2025
• End date: October 31, 2027
• Field of knowledge: Health Sciences - Medicine - Psychiatry
• Principal Investigator: Camila Nascimento Mantelli
• Grantee: Diego Mauro Carneiro Pereira
• Host Institution: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brazil
• Associated research grant: 21/13345-2 - The hypothalamus in major depressive disorder: a multiomics single-nucleus study, AP.JP

Abstract

A depressão maior (DM) é uma das condições clínicas que mais contribuem para a incapacidade e suicídio no mundo. Indivíduos que vivem em países em desenvolvimento têm até 3 vezes mais chances de desenvolver depressão do que aqueles que vivem em países desenvolvidos. O modelo mais aceito atualmente para explicar a etiologia da depressão, é o modelo multifatorial, no qual, são verificadas alterações na inteiração gene-ambiente, intermediadas por modificações epigenéticas. Dentro desse contexto, destaca-se o papel do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) que é o principal sistema neurobiológico que controla a resposta ao estresse, e está entre os sistemas biológicos mais afetados na DM. Ainda, o hipotálamo é um centro integrador de homeostase, motivação e resposta social de acordo com informações interoceptivas e exteroceptivas. Apesar do papel do eixo HPA ser consistentemente estudado DM, poucos estudos elegeram o hipotálamo para análises de modificações morfológicas e bioquímicas em indivíduos com esse transtorno mental. Resultados desses poucos estudos apontam para modificações em tipos celulares específicos. Através do sequenciamento de células-únicas, é possível avaliar informações em genes e transcritos de tipos celulares específicos. Esse tipo de análise se torna essencial no contexto do hipotálamo, levando em consideração sua anatomia complexa. Nosso objetivo principal é o reconhecimento de diferentes assinaturas epigenéticas e transcripcionais nos diferentes núcleos do hipotálamo e nos diversos tipos celulares (glia e neurônios) nessa região cerebral. Também acreditamos que indivíduos com depressão que viveram em piores condições socioeconômicas ou apresentaram comorbidades cardiovasculares e metabólicas, podem ter assinaturas moleculares específicas. Para responder essas questões, realizaremos uma análise multiômica (compreendendo ATACseq e RNAseq) por sequenciamento do material genético de núcleos de células hipotalâmicas de indivíduos com história de depressão e controle pareados por sexo e idade (n=16 para cada grupo). Essa estratégia nos dará informações a respeito de modificaçãoes na acessibilidade da cromatina e no transcriptoma que ocorrem em células específicas na DM. Como análise exploratória, avaliaremos os marcadores moleculares que podem estar relacionados a baixa escolaridade, hipertensão, diabetes mellitus e obesidade. Após a caracterização das assinaturas epigenômicas e transcriptômicas por tipo celular específico relacionadas à DM e validação técnica, utilizaremos modelos de camundongo geneticamente modificados (tecnologia Cre/Loxp) associados com quimiogenética para avaliar o papel de células hipotalâmicas e seus genes específicos em comportamentos similares a depressão. Nosso objetivo final é descobrir novos alvos para a prevenção e tratamento (farmacológico e não-farmacológico) da DM, considerando as diferentes comorbidades e vulnerabilidades na população brasileira. Essa estratégia top-down (de humanos para animais) nos permitirá mapear de maneira única diferentes etiologias da DM e aumentar o interesse para o desenvolvimento de políticas públicas focadas nas peculiaridades genéticas e socioeconômicas da população brasileira e mundial.