Hsp65 messenger RNA use as a new therapeutical approach against experimental Tuberculosis

• Grant number: 07/08268-1
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Scientific Initiation
• Start date: April 01, 2008
• End date: March 31, 2009
• Field of knowledge: Biological Sciences - Immunology
• Principal Investigator: Arlete Aparecida Martins Coelho-Castelo
• Grantee: Leandro Bueno Magalhães
• Host Institution: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brazil

Abstract

Estudos desenvolvidos no Centro de Pesquisa em Tuberculose da FMRP-USP têm demonstrado que a vacinação, por via intramuscular, com DNA plasmideal codificando para hsp65 de M. leprae (DNA-hsp65) é capaz de proteger camundongos, cobaias e bovinos contra subseqüente desafio contra a cepa virulenta de M. tuberculosis. Além disso, foi demonstrado que o DNA-hsp65 apresenta atividade terapêutica em animais previamente infectados com o bacilo da tuberculose. A despeito do sucesso das vacinas de DNA em modelos experimentais, e de até o momento, não terem sido encontrados nenhum efeito colateral significativo para essas vacinas, algumas questões são levantadas em relação à sua segurança. Dentre elas, a possibilidade de integração do DNA plasmideal com o genoma do hospedeiro; a capacidade das moléculas de DNA persistirem por longo tempo no núcleo e a possibilidade de desenvolvimento de anticorpos anti-DNA com indução de doenças autoimunes. Em decorrência dos possíveis riscos associados à vacinação com DNA plasmideal acima expostos, tem se optado por uma alternativa, que utiliza o RNA mensageiro (mRNA) em vez do DNA, e, neste caso, esses riscos seriam irrelevantes. Uma vantagem do mRNA em relação ao DNA, é que este último precisa entrar no núcleo da célula para ser transcrito e depois traduzido em proteína no citosol, enquanto que para o mRNA o processo de tradução seria realizado rapidamente no citosol. Considerando que em países em desenvolvimento, a BCG, única vacina autorizada contra tuberculose, é administrada após o nascimento, o ideal seria desenvolver alternativas para melhorar e/ou prolongar a proteção conferida por essa vacina e também testar a possibilidade de seu uso na terapia. Devido aos possíveis riscos associados à vacinação com DNA plasmideal já explicitados, a utilização de mRNA codificando a proteína hsp65 de M. leprae (mRNA-hsp65) torna-se uma alternativa segura e atraente. A imunização de camundongos com mRNA-hsp65, bem como a vacinação gênica baseada na imunização com células dendríticas transfectadas com mRNA-hsp65 já estão em andamento no laboratório da Prof. Arlete A M Coelho-Castelo, colaboradora do Centro de Pesquisa em Tuberculose. A estratégia ora proposta é inovadora e pode trazer resultados para outros esquemas vacinais em andamento que demandam várias doses para a proteção.