Investigação funcional e caracterização do envolvimento de novos genes alvo e novas terapêuticas nas síndromes mielodisplásicas e em linhagens leucêmicas

Resumo

As síndromes mielodisplásicas (SDMs) constituem um grupo heterogêneo de desordens hematopoiéticas, que exibem hematopoiese ineficaz. Pouco se sabe a respeito da patogênese das SMDs e dos processos que medeiam a sua freqüente transformação em leucemias. Nos últimos anos tem se tornado evidente que alterações na composição e/ou função do microambiente celular podem ser implicadas na progressão de diversas desordens hematológicas, particularmente em SMDs. Novas terapias têm sido propostas a partir das características biológicas deste tipo de tumor, porém os eventos moleculares responsáveis pela manutenção ou propagação da população clonal anômala permanecem ainda desconhecidos, sendo que muitas vezes os agentes terapêuticos utilizados não são alvo-específico. Sendo assim, a caracterização de alvos moleculares importantes para os processos de diferenciação e progressão tumoral mielóide poderá fornecer informações que podem contribuir para a geração de novas drogas com maior e melhor especificidade de ação. A partir do Projeto Genoma Humano, diversos genes novos têm sido identificados, muitos deles apresentando grande potencial para alvos terapêuticos. A proposta deste projeto é a caracterização da regulação da expressão de novos genes, especificamente: ARHGAP10, MASK e Formina, assim como de outras proteínas, nas mielodisplasias, frente a diferentes tratamentos, visando investigar mecanismos moleculares deste tipo de tumor e o desenvolvimento de novas estratégias para terapia anti-tumoral. Em vista de não haver modelos de células ou animais com mielodisplasia, para cumprimento de alguns objetivos utilizaremos linhagens leucêmicas como modelos. Além disso mutações serão pesquisadas em genes que podem se associar com evolução para leucemia como PTPN11, FLT3, AML-1, GATA-1. (AU)