Planejamento de Inibidores das Enzimas Cruzaína e Fosfoglicerato Mutase Candidatos a Fármacos contra Tripanossomíases

Resumo

A doença de Chagas e a doença do sono africana são tripanossomíases que afetam milhões de pessoas no mundo, sendo consideradas doenças tropicais negligenciadas de alta prioridade nos programas de pesquisa e desenvolvimento (Lead Discovery for Drugs for Infectious Tropical Diseases) da Organização Mundial de Saúde (WHO). Os fármacos disponíveis no mercado são extremamente limitados e apresentam sérios problemas, como baixa eficácia e elevada toxicidade. Neste contexto, o desenvolvimento de novos medicamentos é de extrema importância. A identificação de alvos moleculares dos parasitas causadores das doenças de Chagas e do sono, Trypanosoma cruzi e Trypanosoma brucei, respectivamente, proporciona atrativas oportunidades em química medicinal para o planejamento de candidatos a novos fármacos. Nesse projeto de pós-doutoramento foram selecionadas as enzimas cruzaína (EC 3.4.22.51), a principal cisteíno protease de T. cruzi, e 2,3-fosfoglicerato mutase de T. brucei (TbiPGAM, EC 5.4.2.1), envolvida na via glicolítica do parasita. Estas enzimas são alvos moleculares validados para as respectivas doenças causadas por esses parasitas e possuem dados estruturais conhecidos.Os objetivos fundamentais do projeto são a identificação e a otimização de inibidores das enzimas cruzaína de T. cruzi e TbiPGAM de T. brucei, como candidatos para o desenvolvimento de fármacos contra a doença de Chagas e a doença do sono africana, respectivamente. A estratégia do projeto envolve o uso de técnicas de planejamento baseado na estrutura do receptor (SBDD, Structure-Based Drug Design) para a identificação de inibidores das enzimas-alvo, através da integração de métodos computacionais e experimentais. O projeto será desenvolvido nos Laboratórios de Química Medicinal e Computacional e de Cristalografia de Proteínas e Biologia Estrutural do Centro de Biotecnologia Molecular Estrutural CBME-CEPID/FAPESP, do Instituto de Física de São Carlos-USP. Os nossos laboratórios do CBME possuem completa infra-estrutura para a realização de todas as etapas experimentais e computacionais propostas neste projeto de pós-doutorado.O nosso grupo possui importante histórico na área de doenças tropicais negligenciadas, tendo sido escolhido pela Organização Mundial de Saúde (WHO) como Centro de Referência em Química Medicinal para Doença de Chagas no Brasil, e também selecionado no Programa Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia do MCT/CNPq/FAPESP, como Instituto Nacional de Biotecnologia Estrutural e Química Medicinal em Doenças Infecciosas, além do Centro de Biotecnologia Molecular Estrutural (CBME), um CEPID da FAPESP, o que demonstra a qualidade dos trabalhos desenvolvidos no grupo, e ressalta a grande importância do presente projeto dentro do contexto dessas iniciativas no combate de doenças tropicais de enorme impacto mundial.