Estudo funcional da via Unfolded Protein Response em linfócitos B humanos: hipogamaglobulinemia primária como modelo de disfunção da UPR

Resumo

Durante a diferenciação terminal de linfócitos B em plasmócitos, grandes quantidades de cadeias nascentes de imunoglobulinas são traduzidas e translocadas para o retículo endoplasmático (ER). Muitas delas não conseguem ser dobradas de maneira correta, e juntamente com sinais de diferenciação, ativam uma via de sinalização intracelular chamada de Unfolded Protein Response (UPR). A via UPR promove a expressão de chaperonas, a atenuação da tradução e a degradação de cadeias maldobradas no ER, com o objetivo de resolver o estresse do ER. Dentre seus três braços, o eixo IRE-1α/XBP1é o mais conservado evolutivamente. O XBP1 é o principal fator de transcrição responsável pela indução de genes alvos da via UPR. Nosso grupo identificou anteriormente um paciente (paciente P) com Imunodeficiência Comum Variável (CVID), doença cujo principal fenótipo é a hipogamagtobulinemia, que apresenta desregulação na ativação do eixo IRE1/XBP-1. Pretendemos neste projeto avaliar a via UPR de maneira mais global em células imortalizadas do paciente P, incluindo outros braços além do IRE1/XBP-1 e expandir nossas análises para células imortalizadas de outros pacientes com CVID. Além disso, pretendemos estudar a relação entre a via UPR e o defeito de proliferação observado no paciente P e em outros pacientes com CVID. Finalmente, pretendemos avaliar a uso de chaperonas químicas como possível agente terapêutico nas hipogamaglobulinemias relacionadas a defeitos da via UPR. (AU)