Avaliação de mecanismos cooperativos entre os sistemas opioidérgico e o serotoninérgico na substância cinzenta periaqueductal dorsal nos efeitos de antidepressivos

Resumo

A fluoxetina, um antidepressivo inibidor de recaptação de serotonina, é utilizada como tratamento de primeira escolha no transtorno do pânico, porém, apresenta limitações como demora no aparecimento do efeito clínico e piora inicial dos sintomas de ansiedade observada principalmente em pacientes com transtorno do pânico. A substância cinzenta periaquedutal dorsal, considerada uma das principais estruturas envolvidas na mediação de comportamentos defensivos associados ao medo e à ansiedade, é rica em receptores opioides e serotoninérgicos. Alterações nas vias de sinalização opioidérgica e serotoninérgica têm sido recentemente implicadas em modelos experimentais de ataques de pânico. Evidências sugerem que a facilitação da neurotransmissão serotoninérgica na substância cinzenta periaquedutal dorsal está envolvida no efeito terapêutico de drogas utilizadas no tratamento do transtorno do pânico, mais especificamente no efeito do tipo antipânico da fluoxetina, que parece ser mediado por peptídeos opioides endógenos. Estudos psicofarmacológicos mostram que a interação entre serotonina e opioide ocorre através dos receptores do tipo 5-HT1A e µ-opioide na substância cinzenta periaquedutal dorsal. Porém, a base morfológica dessa interação ainda não foi demonstrada, apesar de haver evidências mostrando que neurônios e fibras varicosas positivas para beta-endorfina são encontradas na SCPd. Reconhecida a importância do desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para o tratamento dos transtornos mentais, considerando que os antidepressivos apresentam uma latência para o aparecimento do efeito terapêutico, o que depende de sensibilização dos receptores 5-HT1A e 5HT2A, e devido ao fato de que as fibras varicosas contêm monoaminas e beta-endorfinas, que têm alta afinidade de ligação pelo receptor µ-opioide, o objetivo do presente trabalho é investigar o efeito do pré-tratamento da substância cinzenta periaquedutal dorsal com microinjeções de um agonista seletivo de receptores opióides do tipo m, o DAMGO, em ratos Wistar tratados cronicamente com um inibidor de receptação de serotonina, a fluoxetina.Além disso, pretendemos verificar a presença de colocalização de peptídeos opioides endógenos e serotonina em fibras varicosas e interneurônios positivos para receptores opioides e serotoninérgicos na substância cinzenta periaquedutal dorsal. Por fim, com o intuito de verificar a localização dos receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT1A e opioidérgicos do tipo m em membranas pré e pós-sinápticas da coluna dorsal da substância cinzenta periaquedutal, reações imuno-histoquímicas serão também utilizadas ultraestruturalmente, utilizando o sistema de microdissecação a laser (PALM MibroBeam; Zeiss) e microscopia eletrônica.Palavras-chave: Serotonina, Opioide, Pânico, Substância Cinzenta Periaquedutal Dorsal, Receptor µ-opioide, Receptor 5-HT1A. (AU)