Quimioterapia para a Doença de Chagas: falhas terapêuticas para benznidazol e busca de candidatos para alternativas de tratamento

Resumo

Benznidazol (BZ) é um dos dois únicos fármacos utilizados contra o Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da doença de Chagas, que afeta 10 milhões de pessoas na América Latina. No entanto, falhas terapêuticas são frequentemente observadas, atribuídas majoritariamente a diferenças de suscetibilidade ao fármaco entre as cepas naturais do parasita e/ou a uma resistência adquirida. Evidências de nosso grupo indicam que um transportador ABC (TcABCG1) participa no processo de resistência natural a BZ. Outros pesquisadores mostraram que alterações no gene que codifica uma nitroredutase mitocondrial (TcNTR) podem desempenhar um papel central na resistência adquirida. Ambos os estudos foram realizados com poucas cepas do T. cruzi, cuja diversidade genética é amplamente reconhecida. Nesse contexto, um dos objetivos deste projeto é caracterizar a sequência e organização genômica dos genes TcABCG1 e TcNTR em cepas do parasita pertencentes a diferentes linhagens genéticas (DTUs TcI-TcVI) e em isolados obtidos de pacientes antes e após tratamento com BZ (falhas terapêuticas). Essa informação tem implicações para estratégias terapêuticas futuras. O segundo objetivo do projeto é a avaliação de novos candidatos para a quimioterapia da doença de Chagas. Dois laboratórios da Universidade de São Paulo sintetizaram derivados de várias classes químicas, que apresentam atividade contra formas epimastigotas da cepa Y (TcII). Pretendemos avaliar a atividade de 30 ou mais desses compostos contra formas epimastigotas e amastigotas intracelulares de linhagens de T. cruzi prevalentes em humanos (TcI, TcII e TcV), e avaliar a citotoxicidade de compostos promissores para células de mamíferos em cultura. Para a determinação da viabilidade de amastigotas intracelulares, utilizaremos parasitas que expressam o gene da ²-galactosidase de E. coli. A atividade da enzima será monitorada espectrofotometricamente. Compostos promissores deverão ser explorados futuramente. (AU)