Agentes antitumorais potencialmente multialvos para melanoma: planejamento racional, síntese e ensaio biológico de novos derivados benzofuroxanos

Resumo

A presente proposta é fundamentada em resultados anteriormente obtidos para uma série de compostos N'-[(benzofuroxan-5-il)metileno]benzohidrazidas substituídos. Estes compostos, desenvolvidos inicialmente como agentes anti-Trypanosoma cruzi, mostraram potente atividade citotóxica em diferentes linhagens de células tumorais, que superexpressam a proteína MDMX. Esta proteína é a responsável pela deficiência funcional de p53 em tumores, como o melanoma, que, mesmo apresentando p53 do tipo selvagem, tem a funcionalidade desta proteína inibida. No entanto, o câncer é uma doença multifatorial, o que impõe a necessidade de agregar, no planejamento de novos fármacos, diferentes perfis farmacodinâmicos, capazes de modular distintas vias de sinalização, em apenas uma molécula, criando-se, assim, fármacos "multialvos". Por sua vez, o melanoma é a neoplasia mais agressiva dentre os cânceres de pele e apresenta elevada resistência a vários agentes quimioterápicos, sendo necessário o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas a ele dirigidas. Neste contexto, a presente proposta visa identificar potenciais candidatos a fármacos antitumorais a partir da síntese de uma quimioteca baseada em ligantes benzofuroxanos inéditos. Dados preliminares obtidos com o composto líder já indicam que, além da MDMX, a proteína BRAF (mais um alvo terapêutico promissor no melanoma) é afetada em células do melanoma murinho B16F10. Estas observações indicam que esta estrutura tem o potencial de agir em vários alvos da célula tumoral, sugerindo que sua escolha como arcabouço estrutural, associada à estratégia de planejamento racional baseado na estrutura do ligante, permitirá a identificação de novos análogos/derivados com atividade multialvo e, portanto, com maior probabilidade de eficácia anti-neoplásica. (AU)