| Processo: | 14/17740-0 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de março de 2015 |
| Data de Término da vigência: | 31 de maio de 2016 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular |
| Pesquisador responsável: | Carlos Henrique Tomich de Paula da Silva |
| Beneficiário: | Larissa Pernomian |
| Instituição Sede: | Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil |
| Vinculado ao auxílio: | 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID |
| Assunto(s): | Antagonistas Tabagismo Hábito de fumar Modelagem molecular Química médica Aterosclerose |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Antagonistas | aterosclerose | Modelagem molecular | Química Medicinal Computacional | Receptor para hidrocarbonetos arila | Tabagismo | Química Medicinal |
Resumo Doenças cardiovasculares resultam de lesões ateroscleróticas e respondem por 31% da mortalidade mundial. Um dos maiores fatores de risco para a aterosclerose é o tabagismo, que acelera o processo aterogênico mediante ativação de receptores para hidrocarbonetos arila (AhR) por contaminantes da fumaça do cigarro. Esses receptores pertencem à superfamília de proteínas bHLH/PAS e induzem à expressão de fatores pró-aterogênicos. Logo, há um grande interesse na utilização de antagonistas de AhR como fármacos ateroprotetores em fumantes. Entretanto, os antagonistas de AhR disponíveis apresentam sérias limitações (alosterismo, atividade agonista parcial, não-seletividade, citotoxicidade, tendência à bioativação), o que impede sua avaliação em ensaios clínicos. Essas limitações devem-se à escassez de informações tridimensionais do domínio de interação com ligantes (LBD) do AhR, mapeado no AhR murino como uma pequena cavidade dentro do subdomínio PAS-B, cujo caráter aromático e hidrofóbico prediz que pequenas cadeias aromáticas planares cloro-substituídas constituam protótipos de antagonistas competitivos, puros, seletivos, atóxicos e resistentes à biotransformação. Portanto, o presente projeto teórico-experimental tem como objetivos: (1) planejar e desenvolver antagonistas competitivos puros seletivos de AhR, atóxicos e resistentes à biotransformação, por estratégias de Química Computacional, incluindo propostas de modificação molecular (screening virtual, bioisosterismo) e derivação de um padrão farmacofórico comum ao conjunto de análogos ativos existentes por modelagem por homologia; e (2) avaliar as propriedades farmacológicas desses compostos por ensaios biológicos. Esse projeto está vinculado ao CEPID/FAPESP 2013/08216-2. | |
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