Investigação funcional da participação de IRS2 em neoplasias mieloproliferativas crônicas BCR-ABL1 negativas

Resumo

As neoplasias mieloproliferativas crônicas BCR-ABL1 negativas (NMP) apresentam como característica comum a ocorrência de proliferação celular exacerbada, mantendo a capacidade de diferenciação mieloide terminal. Em parcela significativa dos casos, a ativação da proliferação celular ocorre pelo aumento da atividade tirosina quinase de proteínas específicas. Entretanto, a heterogeneidade molecular observada nos pacientes e as respostas clínicas insatisfatórias observadas em parte dos casos com os tratamentos vigentes sugerem que mecanismos adicionais, como interações proteicas não descritas e novas mutações, possam estar envolvidos na fisiopatologia destas neoplasias. O substrato do receptor de insulina 2 (IRS2) é uma proteína adaptadora citoplasmática identificada inicialmente por seu papel na sinalização da insulina, mas também pode interagir com os receptores EPOR, MPL e IGF1R e ativar as vias JAK/STAT, PI3K/Akt/mTOR e MAPK. Estudos recentes do nosso grupo de pesquisa evidenciaram a interação JAK2/IRS2 em modelos de células JAK2V617F. Os objetivos deste projeto são avaliar os efeitos do tratamento combinado de ruxolitinib e inibidores de IRS2 ou mTOR em células JAK2V617F e estabelecer um modelo murino de animais knockout Irs2. Linhagens leucêmicas e células primárias humanas serão utilizadas para os estudos funcionais; modelo murino de animais knockout Irs2 será estabelecido. Os métodos incluem avaliação da sobrevivência celular e da ativação de vias de sinalização em células leucêmicas humanas submetidas a diferentes condições de inibição das proteínas de interesse através da metodologia de terapia gênica e/ou uso de inibidores específicos, estabelecimento de modelo murino knockout Irs2 e avaliação da hematopoese neste modelo. (AU)