Estudo da programação metabólica por meio de diferentes abordagens

Resumo

O conjunto de mudanças permanentes na fisiologia e no metabolismo, causadas por períodos nos quais o organismo foi submetido a alguma forma de estresse, é conhecido como programação metabólica. Historicamente, este fenômeno tem sido estudado durante o desenvolvimento embrionário, quando, por exemplo, alterações nutricionais das mães são capazes de predispor os embriões/fetos a um risco aumentado de doenças metabólicas na idade adulta, tais como a obesidade e o diabetes mellitus. Apesar do crescente reconhecimento da importância da programação metabólica na etiologia de doenças metabólicas, pouco ainda se sabe a respeito dos mecanismos envolvidos nesse fenômeno. A leptina é um hormônio essencial para o controle do balanço energético. Porém, alguns estudos sugerem que no período neonatal e infância a leptina possui funções distintas das observadas em adultos, provavelmente mais relacionadas ao desenvolvimento neuronal. Nesse sentido, é possível que a função da leptina durante o desenvolvimento esteja alterada em condições de deficiência (desnutrição materna) ou excesso de nutrientes (obesidade materna), representando um dos possíveis mecanismos do chamado "fetal programming". Visando entender melhor os fatores envolvidos na programação metabólica, propomos o estudo de três abordagens experimentais. Primeiramente, estudaremos as consequências da falta de sinalização da leptina durante o período de desenvolvimento do sistema nervoso. Para tanto, utilizamos o sistema Cre-LoxP para produzir camundongos geneticamente modificados deficientes do receptor de leptina, mas cuja expressão pode ser restaurada em diferentes idades. Dessa maneira, estudaremos possíveis déficits causados pela ausência da sinalização da leptina durante períodos críticos do desenvolvimento no controle do balanço energético, homeostase glicêmica, expressão de comportamentos, cognição, bem como alterações no desenvolvimento neural. No segundo subprojeto, avaliaremos a importância de adaptações metabólicas durante a gravidez (por exemplo, aumento do consumo alimentar, adiposidade e da resistência à insulina e leptina nas mães) para a programação metabólica da prole. Para tanto, utilizaremos um modelo em camundongos recentemente caracterizado por nosso grupo (Zampieri et al., Mol Metab, 2015), no qual as adaptações metabólicas gestacionais são prevenidas ou atenuadas. Na presente proposta, avaliaremos as possíveis repercussões desse modelo na prole. No último subprojeto, avaliaremos se a programação metabólica ocorre em camundongos adultos. A gravidez é um fenômeno que promove grandes adaptações no organismo da mulher e existem evidências que a gestação pode alterar permanentemente a resposta a certos hormônios e, em alguns casos, predispor mulheres à obesidade e ao diabetes. Assim, objetivamos determinar se a experiência da gestação, seguida ou não da lactação, é capaz de causar programação metabólica e afetar sistemas neurais específicos. Esses experimentos poderão contribuir na compreensão dos mecanismos envolvidos na etiologia de doenças metabólicas, que se tornaram um problema de saúde pública mundial. (AU)