Avaliação do potencial de antagonistas de prolactina para o tratamento da obesidade e do Diabetes mellitus 2

Resumo

Recentemente a entidade Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso comercial nos Estados Unidos do mesilato de bromocriptina (com nome comercial de Cycloset®) para melhorar o controle glicêmico de adultos com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Cycloset® representa uma nova classe de medicamentos para tratar T2DM e age como um agonista de receptores de dopamina D2. Vale a pena salientar que diversos estudos também demonstraram que a administração de bromocriptina causa redução da ingestão alimentar e do peso corporal. Notavelmente, os mecanismos de ação da bromocriptina para afetar a homeostase glicêmica e o balanço energético são desconhecidos. Ao agir como um agonista dopaminérgico, a bromocriptina pode afetar inúmeros sistemas fisiológicos, ampliando o espectro de possíveis efeitos colaterais. Um fato relevante é que a bromocriptina tem sido utilizada há décadas no tratamento da hiperprolactinemia. Além de seus efeitos clássicos sobre a produção de leite, a prolactina possui vários efeitos metabólicos que ainda não foram bem estudados. Diversos estudos mostram que a hiperprolactinemia aumenta o risco de doenças metabólicas, como obesidade e T2DM. Estas alterações metabólicas são observadas, tanto em prolactinomas quanto durante o uso de drogas antipsicóticas que antagonizam receptores de dopamina D2. Assim, é plausível supor que a prolactina exerça importante papel na modulação da homeostase glicêmica e no balanço energético. Portanto, o objetivo geral da presente proposta é investigar o potencial dos antagonistas de prolactina para o tratamento da obesidade e do T2DM. Mais especificamente, nesta proposta pretendemos: 1) avaliar se os efeitos benéficos da bromocriptina sobre o metabolismo são mediados pela prolactina, 2) produzir em células de mamíferos (CHO) dois tipos de antagonistas de hPRL (G129R-hPRL e S179D-hPRL) em quantidades suficientes para ensaios in vivo, 3) avaliar se a administração destes antagonistas recapitula os efeitos benéficos da bromocriptina em modelos de camundongos obesos e resistentes à insulina. (AU)