Novas abordagens para superar as deficiências do tratamento de leishmaniose: concepção de modelo de leishmaniose visceral in vitro baseado na tecnologia de organs-on-a-chip e avaliação de estratégias para reverter resistência ao antimônio

Resumo

A leishmaniose é causada por mais de 20 espécies de protozoários do gênero Leishmania responsáveis por um amplo espectro de doenças distribuídas por todo o mundo. Devido sua alta incidência e mortalidade, a leishmaniose visceral é considerada pela Organização Mundial da Saúde como uma das principais doenças dos últimos tempos. A quimioterapia das leishmanioses consiste em um limitado número de fármacos disponíveis, incluindo antimoniais pentavalentes, anfotericina B, pentamidina e miltefosina, os quais apresentam importantes limitações como baixa eficácia, administração parenteral obrigatória na maioria dos casos, baixa tolerabilidade, alto custo, além de falhas terapêuticas muitas vezes relacionadas à parasitas resistentes. Desta forma, o desenvolvimento de novas alternativas e estratégias quimioterápicas para o controle da leishmaniose se torna evidente. A triagem de fármacos ativos contra Leishmania in vitro e in vivo é limitada em número e alcance, sendo muitas vezes cara e laboriosa, sem mencionar a presente preocupação ética sobre o bem-estar animal. Além disso, os modelos experimentais atuais são baseados principalmente em modelos animais, o qual pode ser inadequado quando é feita a conversão para humano. Consequentemente, novas tecnologias para predizer eficácia e toxicidade de candidatos a fármacos em humanos durante estágios pré-clínicos são necessários. O advento da tecnologia organs-on-a-chip tem possibilitado a geração de réplicas relevantes de modelos de doenças humanas em que a eficácia e metabolismo fármacos, assim como sua interação com diferentes órgãos, podem ser determinados simultaneamente. Este projeto tem o objetivo de desenvolver um dispositivo organs-on-a-chip capaz de simular infecções humanas por Leishmania chagasi, com a finalidade de se testar a eficácia, toxicidade e metabolismo de candidatos a fármacos leishmanicidas. Com o objetivo de melhorar a eficácia do arsenal terapêutico atualmente disponível para o tratamento de leishmaniose, nós também propomos a avaliação de reversão de resistência ao antimônio em Leishmania resistente submetida ao tratamento combinado com tamoxifeno, fármaco com propriedades leishmanicidas e atividade inibitória nos transportadores da família ABC.