Contribuição da interação entre a caveolina-1 e as enzimas GTP ciclohidrolase I e sintase de óxido nítrico ao longo da progressão do melanoma

Resumo

A incidência do melanoma vem aumentando nos últimos anos devido ao aumento da expectativa de vida e da maior exposição aos raios ultravioleta. O melanoma é um câncer extremamente agressivo, apresentando alta taxa de metástases e consequentemente grande mortalidade. O diagnóstico tardio, a carência de marcadores tumorais e a ineficiência das terapias disponíveis são os principais fatores associados à alta letalidade. Um dos mecanismos envolvidos à carcinogênese do melanoma é o aumento de espécies reativas de oxigênio, entre elas o ânion superóxido, o qual é produzido pela sintase de óxido nítrico disfuncional (NOS). O ânion superóxido ativa vias de sinalização que levam à sobrevivência celular, aumento da proliferação e resistência à apoptose, contribuindo para o desenvolvimento do tumor. A atividade da NOS em células endoteliais é regulada por mecanismos integrados, entre eles a biodisponibilidade do cofator tetrahidrobiopterina (BH4) e a interação com a caveolina-1, proteína localizada em estruturas supramoleculares da membrana plasmática chamadas de cavéolas. A atividade da enzima limitante na síntese da BH4, a GTPCHI, também é modulada pela ligação com a caveolina-1 em células endoteliais. Dados do nosso grupo, mostram que a disfunção da NOS devido à diminuição dos níveis de BH4 contribui para a sobrevivência do melanoma metastático, porém outros grupos demonstraram que em outros cânceres, é o aumento dos níveis de BH4 que favorece a carcinogênese. A expressão da caveolina-1 está alterada em diversas neoplasias, contribuindo positiva ou negativamente nas diferentes etapas da progressão tumoral, o que parece estar relacionado a interação diferencial com outras proteínas. Em células tumorais, a interação entre a NOS e GTPCHI com a caveolina-1 e qual a sua contribuição para a tumorigênese não foi descrita. Baseando-se nessas informações, o objetivo desse trabalho é avaliar em diferentes fases da progressão do melanoma, se existe a interação entre essas proteínas e qual a contribuição dessas conexões no desenvolvimento do melanoma. (AU)