Determinação estrutural e busca por inibidores da enzima desoxi-hipusina sintase de organismos eucarióticos causadores de doenças negligenciadas

Resumo

O fator de tradução de eucariotos 5A (eIF5A) é um fator de elongação da tradução altamente conservado em eucariotos e essencial para a viabilidade de todos os organismos testados até o momento. eIF5A sofre uma modificação pós-traducional totalmente específica, chamada hipusinação, a qual é necessária para sua função na célula. A hipusinação acontece em duas etapas, envolvendo duas enzimas diferentes (desoxi-hipusina sintase e desoxi-hipusina hidroxilase) e, dada a essencialidade da hipusinação e de eIF5A, estas enzimas são interessantes alvos para o desenvolvimento de inibidores que possam se tornar novos fármacos. Sendo assim, o objetivo desta proposta de doutorado é determinar a estrutura e buscar inibidores da enzima desoxi-hipusina sintase (primeira etapa da hipusinação) de diferentes organismos eucariotos que causam doenças negligenciadas. Esta enzima é essencial em todos os organismos testados e é um alvo potencial para intervenções terapêuticas, incluindo aquelas direcionadas a patógenos eucarióticos humanos. Além disso, diferenças estruturais significativas entre a enzima humana e de alguns parasitas já foram descritas, o que pode contribuir para a descoberta de drogas específicas para esses organismos. Para tanto, foram inicialmente escolhidas para determinação estrutural e busca de inibidores as sequências de desoxi-hipusina sintase dos seguintes organismos eucarióticos patogênicos: Leishmania major, Plasmodium vivax, Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum e Brugia malayi. Esta proposta de trabalho de doutorado está dentro do projeto INCT "Centro de Química Medicinal de Acesso Aberto" (Projeto Temático FAPESP 14/50897-0).