Desenvolvimento de novos inibidores da HMG-CoA redutase, integrando estudos genéticos e modelagem molecular de pacientes dislipidêmicos

Resumo

Atualmente, as estatinas são o medicamento mais prescrito contra a dislipidemia. No entanto, consideradas seguras, as estatinas estão associadas a vários efeitos adversos, principalmente os relacionados a mialgias, rabdomiólise e outros sintomas musculares relacionados ao uso de estatinas (SMRE), responsáveis por cerca de 65% dos casos de baixa adesão ao tratamento. Essa baixa adesão ao tratamento, consequentemente, leva ao aumento da morbidade, hospitalizações e mortalidade devido a doenças cardiovasculares, o que, em geral, aumenta a carga sobre os sistemas de saúde. Estudos farmacogenéticos podem associar esses efeitos adversos a um perfil variante do DNA. Nesse contexto, o perfil genético da população pode ajudar no desenvolvimento de novos medicamentos seguros e eficazes. O objetivo deste estudo é usar informações genéticas de pacientes hiperlipidêmicos para entender as interações moleculares associadas ao efeito adverso e desenvolver novos inibidores da HMG-CoA redutase (HMGR) com maior eficácia e segurança. Para isso, as variantes genéticas identificadas pelo sequenciamento de alto rendimento, em um estudo de progresso em grupo, com possível alteração do efeito funcional, apoiarão os estudos de desenho de medicamentos auxiliados por computador (CADD), usando ferramentas in silico para gerar modelos estruturais de HMGCR. Assim, os resultados orientarão a busca de novas moléculas pequenas, utilizando ferramentas como docking molecular, dinâmica molecular, MIFs (Molecular Interactions Fields), estudos de triagem virtual, seguidos de testes cinéticos enzimáticos para inibição de HMGR e otimização estrutural. O presente estudo, até onde sabemos, é pioneiro nessa abordagem, que interliga biologia molecular e química medicinal e visa contribuir para o aumento da adesão terapêutica às estatinas, com consequente redução do risco de eventos cardiovasculares e saúde pública direta custos. (AU)