Interação entre hemostasia e imunidade inata (Imunotrombose): caracterização e exploração fisiopatológica, diagnóstica e terapêutica em doenças infecciosas e inflamatórias

Resumo

Hemostasia e imunidade inata são processos intimamente ligados que contribuem para a contenção da progressão de agentes infecciosos, constituindo assim um mecanismo efetor de defesa do hospedeiro, o qual convencionou-se chamar de "imunotrombose". Entretanto, a ativação desregulada e excessiva desse processo causa lesão tecidual secundária, e trombose micro e macrovascular. Apesar de inicialmente descrita em doenças infecciosas, a interação entre hemostasia e imunidade inata também é vista na resposta do hospedeiro a processos inflamatórios estéreis. Os mecanismos de ativação da hemostasia na imunotrombose são distintos da hemostasia clássica, e baseiam-se em um círculo vicioso de ativação de células imunes inatas, citocinas pró-inflamatórias, sistema complemento, plaquetas, liberação de redes extracelulares de neutrófilos (NETs) e vesículas extracelulares (VEs) e ativação do FT e da via intrínseca da coagulação. Embora os mecanismos fundamentais desencadeados pela ativação conjunta da inflamação e hemostasia possam ser semelhantes, é possível que a fisiopatologia do dano tecidual tenha particularidades conforme o agente infeccioso ou o estímulo inflamatório. Sendo assim, a identificação desses mecanismos em diversas doenças inflamatórias e infeciosas, atuais e emergentes tem o potencial de direcionar estratégias diagnósticas e medidas terapêuticas para estas condições. Nesse contexto, o objetivo deste projeto é investigar a participação de vias que atuam na interface entre hemostasia e imunidade inata na fisiopatologia de doenças infecciosas e inflamatórias caracterizadas por alterações da hemostasia. A proposta pode ser subdividida em duas frentes. Na primeira, usaremos três doenças-modelo (doença falciforme, sepse e síndrome antifosfolípide) em que a hipercoagulabilidade é reconhecidamente um elemento fasiopatológico relevante, para explorar o a participação, a relevância prognóstica e os mecanismos de ativação de vias imunotrombóticas emergentes relacionadas a ativação plaquetária, ativação endotelial e ativação da coagulação. Em uma segunda frente paralela, exploraremos três condições clínicas que também podem cursar com ativação desregulada da hemostasia, mas que apresentam como peculiaridade, a presença de citopenias envolvendo neutrófilos e plaquetas: neutropenia febril (NF) associada à sepse, leucemia promielocítica aguda (LPA) e plaquetopenia imune (PTI). O interesse nestas condições deriva do fato de que neutrófilos e plaquetas são células centrais na imunotrombose, tornando interessante o estudo dos mecanismos de ativação da hemostasia em contextos em que há redução dramática destas células. Com o desenvolvimento dos subprojetos que fazem parte destas frentes esperamos ampliar o conhecimentos da relevância clínica da imunotrombose nas condições infecciosas e inflamatórias que serão usadas como modelo, descrever novas vias responsáveis pela hipercoagulabilidade nestas condições, identificar biomarcadores capazes de refinar o diagnóstico e prognóstico dessas doenças, identificar potenciais alvos terapêuticos, e lançar as bases para estudos de intervenção voltados para a modulação da hipercoagulabilidade em doenças inflamatórias. (AU)