Investigação integrada de inibidores ativos em doenças infecciosas: percepções sobre mecanismos de função molecular e celular

Resumo

As doenças infecciosas moldaram o curso da história humana e ainda representam desafios significativos para a saúde global. Elas são causadas por microrganismos patogênicos, como bactérias, vírus, parasitas ou fungos e são responsáveis por uma parcela significativa de mortes em todo o mundo.A malária é uma infecção parasitária disseminada nas regiões tropicais e subtropicais do mundo. Devido às suas altas taxas de mortalidade, representa um problema de saúde pública global. O surgimento de resistência às terapias combinadas à base de artemisinina é uma grave ameaça aos esforços de controle e justifica a necessidade de descoberta de alternativas eficientes.O aumento da resistência antimicrobiana, juntamente com uma diminuição na descoberta de novos antibióticos, indica uma era pós-antibiótico, onde mesmo ferimentos leves podem ser fatais. Seis patógenos (E. coli, S. aureus, K. pneumoniae, S. pneumoniae, A. baumannii e P. aeruginosa) são os principais agentes causadores de morte em todo o mundo. Uma estratégia para enfrentar este desafio é priorizar a investigação e desenvolvimento de novas moléculas com propriedades antibacterianas e modos de ação únicos.As infecções virais tiveram um impacto profundo na história da humanidade e ainda representam desafios significativos à saúde global. Os vírus podem causar doenças que vão desde um resfriado comum até doenças mais graves, como HIV/AIDS, gripe e COVID-19. As doenças virais são responsáveis por milhões de mortes todos os anos e podem causar epidemias generalizadas ou mesmo pandemias, com significativo impacto nas condições socioeconômicas.Esta proposta baseia-se no processo inicial de descoberta e desenvolvimento de medicamentos e tem como foco a elucidação do mecanismo de ação de inibidores ativos em doenças infecciosas. Investigaremos alvos moleculares previamente identificados dos principais agentes patogênicos, incluindo P. falciparum, bactérias Gram-positivas e negativas (E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae e A. baumannii) e vírus (SARS-CoV-2, ZIKV, YFV e CHKV) para elucidar os mecanismos de função molecular e celular. Métodos de última geração em síntese orgânica, biologia celular, química medicinal e biologia estrutural serão aplicados para investigar o mecanismo de ação dos inibidores e descobrir novos.O IFSC-USP possui um programa de biologia estrutural e química medicinal de renome mundial, fornecendo instalações de última geração para a descoberta e desenvolvimento de inibidores como principais candidatos. Nossas instalações estão bem equipadas para apoiar todas as etapas desta proposta. Nosso laboratório é um centro de excelência da MMV, que analisa todos os compostos do portfólio da MMV quanto à atividade contra as cepas de malária que circulam atualmente no Brasil. Além disso, colaboramos com a DNDi para descobrir novas alternativas para o tratamento de outras doenças endêmicas, incluindo infecções virais.A Unidade de Quimioterapia Parasitária do Instituto Suíço de Saúde Tropical e Pública é um centro de descoberta de medicamentos para parasitas protozoários. A PCU tem mais de 25 anos de experiência no desenvolvimento de ensaios e testes de eficácia de fármacos para os agentes causadores da malária, doença do sono, doença de Chagas e leishmaniose. Ensaios in vitro primários e secundários são combinados com modelos de doenças em ratos e abordagens moleculares para ação e resistência aos medicamentos. A PCU também serve como centro de referência para o MMV e temos sido fundamentais no desenvolvimento de vários novos candidatos a medicamentos para a malária, incluindo o arterolano, o artefenomel, a cipargamina e o ganaplacida.Portanto, a chamada FAPESP-SNSF é uma oportunidade atrativa para nossos grupos contribuírem para os desafios globais de saúde, investigando novos modos de ação de inibidores. Nossas descobertas abrirão caminho para a descoberta e o desenvolvimento da próxima geração de fármacos ativos em doenças infecciosas. (AU)