Caracterização e desenvolvimento de novos moduladores das vias da TrkA e PKMzeta na dor inflamatória e crônica

• Processo: 19/06982-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Deborah Schechtman
• Beneficiário: Deborah Schechtman
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Camila Squarzoni Dale
• Pesquisadores associados: Chao Yun Irene Yan ; James K Chen ; Lakshmi A Devi ; Marcos Simoes Costa ; Paulo Sergio Lopes de Oliveira ; Ricardo Jose Giordano ; Sourav Ghosh
• Auxílio(s) vinculado(s): 24/19292-6 - Ansiedade induzida por dor crônica e a homeostase da mucosa intestinal, AP.R SPRINT
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/05336-4 - ESTUDO DA CAPACIDADE DE INTERAÇÃO DE PEPTÍDEOS RECOMBINANTES PSEUDO-FOSFORILADOS COM A PLCg, BP.IC; 24/18174-0 - Efeito da inibição constitutiva de parceiros de interação do peptídeo QEP na sinalização da hipersensibilidade em neurônios somatossensoriais periféricos, BP.DR; 24/20449-7 - Estudo do efeito dos peptídeos pQYP e QEP em interações proteicas e vias de sinalização no gânglio da raiz dorsal de camundongos., BP.TT; + mais bolsas vinculadas 24/05278-1 - Caracterização do peptídeo derivado do sítio de ancoragem da PI3K na TrkA e seu efeito na via de sinalização., BP.IC; 23/12738-6 - Caracterização e desenvolvimento de novos moduladores das vias da TrkA e PKMzeta na dor inflamatória e crônica., BP.PD; 23/09168-3 - Identificação de ligantes do peptídeo TAT-pQYP, BP.IC; 23/10572-3 - Implementação de ensaios para o rastreamento de novas drogas (pequenas moléculas e peptídeos) que tem como alvo a TrkA, BP.TT; 22/00594-7 - Papel da PLCg na hipersensibilidade da dor aguda e crônica experimental, BP.DR; 22/06958-0 - Análise da relação estrutura-função da interação TrkA- PLC³ e o desenvolvimento de inibidores com fins analgésicos baseados nessa interação, BP.DR; 22/11236-4 - Análise da interação entre os domínios SH2 da fosfolipase Cg, com a alça contendo a tirosina Y783 de ativação, e o impacto na ativação da PLCg por NGF, BP.IC; 21/12989-3 - Avaliação da especificidade de ligação de domínios SH2 presentes na PLC gama por peptídeos derivados de tirosina quinases, BP.IC; 20/16204-8 - Regulação transcricional da quinase PKM zeta e sua associação no estabelecimento da dor crônica, BP.PD; 20/13929-1 - Efeito de mutações em TrkA associadas à CIPA nas vias de sinalização da dor e no desenvolvimento dos neurônios nociceptivos, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Dor Transdução de sinais Analgésicos opioides Dor crônica Inflamação crônica Tropomiosina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dor | Quinases | sinalização celular | Sinalização

Resumo

Opioides tem um efeito viciante e seu uso contínuo leva à tolerância e efeitos colaterais indesejáveis. Desta forma, existe uma grande necessidade de se buscar novos analgésicos que os substituam. Nesse sentido compreender as vias de sinalização da dor poderá auxiliar no desenvolvimento de novas classes de analgésicos. A dor inflamatória inicia-se com a liberação do fator de crescimento neural (NGF) e a ativação do seu receptor de alta afinidade, o receptor de tropomiosina quinase A (TrkA) nos neurônios sensoriais periféricos, seguida da despolarização neuronal atingindo o sistema nervoso central (CNS). Pelo fato da TrkA também ser uma quinase chave no desenvolvimento do sistema nervoso sensorial, diversas mutações nesta quinase levam à Analgesia Congênita Com Anidrose (CIPA), que é a falta de dor nociceptiva. A dor crônica envolve o Long-term potentiation (LTP) que é o fortalecimento e a formação de sinapses duradoras, importante para a aprendizagem e memória. Esse processo leva a um remodelamento cerebral, principalmente ao nível do córtex cingulado anterior (ACC), no caso da dor crônica. Uma das principais quinases envolvidas no estabelecimento do LTP é a Proteina quinase C M zetaz (PKMz). Entretanto, o papel dessa quinase neste processo ainda não foi elucidado. Novas estratégias para o desenvolvimento de analgésicos têm a TrkA como alvo no sistema nervoso periférico, e em nível central busca-se inibir o remodelamento do sistema nervoso central. No presente projeto visamos estudar as vias envolvidas na transmissão do sinal da dor inflamatória em nível sensorial pelo NGF e a TrkA e, em nível central, as vias que levam ao estabelecimento do LTP e dor crônica. Para tanto, estudaremos mutações da TrkA, encontrados em pacientes com CIPA, mapearemos as alterações moleculares causadas pelas mutações nas vias de sinalização da dor, e no desenvolvimento do sistema nervoso sensorial (utilizando embriões de galinhas). Identificaremos e caracterizaremos novos moduladores farmacológicos da atividade da TrkA que apresentem um efeito na dor inflamatória. Determinaremos os fatores epigenéticos e vias de sinalização que modulam a expressão da PKMzz e como estes fatores influenciam a expressão da mesma perante a dor crônica. Identificaremos substratos e proteínas parceiras da PKMz e validaremos o seu papel no estabelecimento do LTP, remodelamento cerebral e dor crônica. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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PRAMIO, DIMITRIUS TANSINI; VIECELI, FELIPE MONTELEONE; VARELLA-BRANCO, ELISA; GOES, CAROLINA PURCELL; KOBAYASHI, GERSON SHIGERU; PELEGRINA, DIOGO VIEIRA DA SILVA; MORAES, BEATRIZ CAROLINE DE; EL ALLAM, AICHA; DE KUMAR, BONY; JARA, GABRIEL; et al. DNA methylation of the promoter region at the CREB1 binding site is a mechanism for the epigenetic regulation of brain-specific PKM zeta. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENE REGULATORY MECHANISMS, v. 1866, n. 1, p. 13-pg., 2023-01-25. (19/06982-6, 15/24046-5, 20/13929-1, 20/16204-8, 15/17812-3)