Caracterização e desenvolvimento de novos moduladores das vias da TrkA e PKMzeta na dor inflamatória e crônica

Resumo

Opioides tem um efeito viciante e seu uso contínuo leva à tolerância e efeitos colaterais indesejáveis. Desta forma, existe uma grande necessidade de se buscar novos analgésicos que os substituam. Nesse sentido compreender as vias de sinalização da dor poderá auxiliar no desenvolvimento de novas classes de analgésicos. A dor inflamatória inicia-se com a liberação do fator de crescimento neural (NGF) e a ativação do seu receptor de alta afinidade, o receptor de tropomiosina quinase A (TrkA) nos neurônios sensoriais periféricos, seguida da despolarização neuronal atingindo o sistema nervoso central (CNS). Pelo fato da TrkA também ser uma quinase chave no desenvolvimento do sistema nervoso sensorial, diversas mutações nesta quinase levam à Analgesia Congênita Com Anidrose (CIPA), que é a falta de dor nociceptiva. A dor crônica envolve o Long-term potentiation (LTP) que é o fortalecimento e a formação de sinapses duradoras, importante para a aprendizagem e memória. Esse processo leva a um remodelamento cerebral, principalmente ao nível do córtex cingulado anterior (ACC), no caso da dor crônica. Uma das principais quinases envolvidas no estabelecimento do LTP é a Proteina quinase C M zetaz (PKMz). Entretanto, o papel dessa quinase neste processo ainda não foi elucidado. Novas estratégias para o desenvolvimento de analgésicos têm a TrkA como alvo no sistema nervoso periférico, e em nível central busca-se inibir o remodelamento do sistema nervoso central. No presente projeto visamos estudar as vias envolvidas na transmissão do sinal da dor inflamatória em nível sensorial pelo NGF e a TrkA e, em nível central, as vias que levam ao estabelecimento do LTP e dor crônica. Para tanto, estudaremos mutações da TrkA, encontrados em pacientes com CIPA, mapearemos as alterações moleculares causadas pelas mutações nas vias de sinalização da dor, e no desenvolvimento do sistema nervoso sensorial (utilizando embriões de galinhas). Identificaremos e caracterizaremos novos moduladores farmacológicos da atividade da TrkA que apresentem um efeito na dor inflamatória. Determinaremos os fatores epigenéticos e vias de sinalização que modulam a expressão da PKMzz e como estes fatores influenciam a expressão da mesma perante a dor crônica. Identificaremos substratos e proteínas parceiras da PKMz e validaremos o seu papel no estabelecimento do LTP, remodelamento cerebral e dor crônica. (AU)