Controle Epigenético dos craniofaringiomas

• Processo: 24/02256-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Margaret de Castro
• Beneficiário: Margaret de Castro
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/03989-6 - Mecanismos fisiopatológicos e moleculares de tumorigênese: abordagem baseada em plataformas de sequenciamento em escala genômica (NGS - Next-Generation Sequencing), AP.TEM
• Assunto(s): Metilação de DNA Endocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adamantinomatous craniopharyngioma | clusterization | CTNNB1 mutations | DNA methylation | Endocrinologia

Resumo

Introdução: Faltam estudos que abordem o padrão de metilação dos craniofaringiomas adamantinomatosos (ACP). Objetivo: Identificar assinaturas de metilação em ACPs em relação à apresentação clínica e desfecho. Métodos: Dados clínicos e patológicos foram coletados de 35 pacientes com ACP (54% do sexo masculino; 18,1 anos [2-68]). Mutações no gene CTNNB1 e perfil de metilação global (MethylationEPIC/Array-Illumina) foram analisados em DNA tumoral. A análise não-supervisionada por aprendizado de máquina desta amostra abrangente de metiloma foi obtida usando agrupamento hierárquico e escalonamento multidimensional. Associações estatísticas entre clusters e características clínicas foram alcançadas usando o teste de Fisher e as interpretações globais do processo biológico foram auxiliadas por análises de enriquecimento da Gene Ontology. Resultados: Dois clusters foram revelados consistentemente por todos os métodos não-supervisionados (ACP-1: n=18; ACP-2: n=17) com forte suporte estatístico de bootstrap. ACP-2 foi enriquecido por mutações no gene CTNNB1 (100% vs 56%, P = 0,0006), hipometilado na Ilha CpG (CGI), locais não-CGI e globalmente (P <0,001), e associado a maior tamanho do tumor (24,1 vs. 9,5cm3, P=0,04). A análise de enriquecimento destacou vias de transdução de sinalização, receptor transmembrana, desenvolvimento de estruturas anatômicas, adesão celular, organização do citoesqueleto e ligação de citocinas, e também processos biológicos específicos do tipo celular como regulação de oligodendrócitos, queratinócitos e diferenciação de células epiteliais. Conclusão: Dois grupos de pacientes com ACP foram consistentemente revelados por métodos de aprendizado de máquina não supervisionados, sendo um deles significativamente hipometilado, enriquecido por ACPs mutados em CTNNB1 e associado ao aumento do tamanho do tumor. A análise de enriquecimento reforçou as vias envolvidas na proliferação tumoral e no microambiente tumoral específico de células. (AU)