Avaliação da interação do hormônio tiroideano com o sistema nervoso simpático, via receptores alfa 2 adrenérgicos, na regulação do crescimento e maturação ósseas

• Processo: 13/02247-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Cecilia Helena de Azevedo Gouveia
• Beneficiário: Cecilia Helena de Azevedo Gouveia
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Remodelação óssea Desenvolvimento ósseo Lâmina de crescimento Osso e ossos Sistema nervoso simpático Receptores adrenérgicos alfa Hormônios tireóideos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Adrenocerreceptores alfa 2 | crescimento ósseo | Hormônio Tiroideano | Lâmina Epifiseal | Sistema Nervoso Simpático | tecido ósseo | Endocrinologia

Resumo

Um dos mais importantes achados dos últimos anos no campo de metabolismo ósseo foi o de que o remodelamento ósseo está sujeito ao controle do sistema nervoso central (SNC), com o sistema nervoso simpático (SNS) agindo como efetor periférico. Uma série de estudos sugere que SNS regula negativamente a massa óssea, agindo exclusivamente via receptor beta2-adrenérgico (B2-AR), expresso em osteoblastos. Entretanto, estudos recentes do nosso grupo demonstraram que camundongos com dupla inativação dos genes dos receptores adrenérgicos alfa2A e o alfa2C (a2A/a2C-AR-/-) apresentam fenótipo de alta massa óssea (AMO), apesar de apresentarem hiperatividade simpática crônica e B2-AR intacto. Além disso, demonstramos que esses camundongos knockouts (KO = com inativação gênica) são resistentes à osteopenia induzida pelo excesso de hormônio tiroideano (HT). Observamos, ainda, que camundongos com inativação isolada do a2A-AR ou do a2C-AR são resistentes à redução do crescimento longitudinal ósseo induzida pela tirotoxicose. Vimos, ainda, por imunohistoquímica, que ambos os receptores (a2A-AR e a2C-AR) são expressos no tecido ósseo, em condrócitos da zona de reserva e da zona pré-hipertrófica das lâminas epifisiais e em condrócitos hipertróficos de centros de ossificação secundários de camundongos. Esses achados sugerem fortemente que o (i) B2-AR não é o único adrenoceptor envolvido no controle do metabolismo ósseo e que (ii) o SNS interage com o HT para regular não só a massa óssea, mas também o crescimento longitudinal ósseo. Além disso, os nossos achados levantam as hipóteses de que (i) o a2A-AR e/ou a2C-AR também apresentam um papel importante na mediação das ações do SNS no esqueleto e que (ii) esses receptores estão envolvidos na interação do HT com o SNS para regular o metabolismo, crescimento e desenvolvimento ósseos. Neste projeto, temos como objetivos: (i) avaliar se a inativação isolada do a2A-AR ou a2C-AR e se a dupla inativação desses receptores (a2A/C-AR-/-) interferem no crescimento longitudinal ósseo, na ossificação endocondral e intramembranosa de camundongos; (ii) caracterizar o fenótipo da lâmina epifisial de camundongos a2A-AR-/-, a2C-AR-/- e a2A/C-AR-/-; (iii) investigar se a ação do HT no crescimento ósseo depende do a2A-AR e/ou do a2C-AR, avaliando o efeito do HT na estrutura da lâmina epifisial e no crescimento longitudinal ósseo dos camundongos KOs; (iv) avaliar se vias conhecidas de ação do HT na lâmina epifisial (via do GH/IGF-1 e via do Wnt/Beta-catenina) são afetadas pela inativação isolada do a2A-AR ou a2C-AR e pela dupla inativação desses receptores (a2A/C-AR-/-); (v) investigar se a ação do HT na ossificação endocondral e intramembranosa depende do a2A-AR e/ou do a2C-AR. Os estudos propostos poderão trazer novas informações a respeito dos mecanismos através dos quais o HT regula o crescimento e desenvolvimento do esqueleto (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FONSECA, TATIANA L.; TEIXEIRA, MARILIA B. C. G.; RODRIGUES-MIRANDA, MANUELA; SILVA, MARCOS V.; MARTINS, GISELE M.; COSTA, CRISTIANE C.; ARITA, DANIELLE Y.; PEREZ, JULIANA D.; CASARINI, DULCE E.; BRUM, PATRICIA C.; et al. Thyroid hormone interacts with the sympathetic nervous system to modulate bone mass and structure in young adult mice. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, v. 307, n. 4, p. E408-E418, AUG 15 2014. (10/50068-2, 10/04911-0, 05/59557-8, 09/52485-2, 13/02247-3, 12/11858-3, 10/06409-0)