Entendimento da regulação funcional da enzima glutaminase e desenvolvimento de inibidores como terapia de combate ao câncer

• Processo: 14/15968-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Sandra Martha Gomes Dias
• Beneficiário: Sandra Martha Gomes Dias
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Campinas , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Campinas
• Pesquisadores associados: Andre Luis Berteli Ambrosio
• Assunto(s): Proliferação celular Efeito Warburg Transformação celular neoplásica Glutaminase Glicólise
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | efeito Warburg | glicólise aeróbica | glutaminase | Metabolismo tumoral

Resumo

A proliferação celular comanda os processos de embriogênese e de crescimento do organismo, sendo essencial para a correta função de vários tecidos adultos. Apesar de ser importante para a homeostase do organismo, a sua desregulação compõe a força motriz do desenvolvimento tumoral. Nas últimas duas décadas começou a ser evidenciada a relação entre as vias de tradução de sinais estimuladas por fatores de crescimento e a reorganização da atividade metabólica, a qual precisa priorizar a biossíntese e o aumento da biomassa, processos essenciais para a divisão celular. A captação e metabolismo expressivos de glicose com secreção de lactato mesmo na presença de oxigênio, conhecido como glicólise aeróbica ou efeito Warburg, assim como o aumento dos níveis de glutaminólise nas células cancerosas, já são reconhecidos como marcos da transformação tumoral e se correlacionam com suas altas demandas energéticas e biosintéticas, dado que servem como geradores principais de precursores metabólicos os quais vão culminar com a síntese de proteínas, ácidos nucleicos e lipídeos. Apesar de já ter sido definido que o oncogene Myc regula a expressão da glutaminase, estudos de nosso laboratório mostraram que as vias da mTORC1 e NFkB também regulam a atividade desta enzima. O primeiro objetivo deste projeto é entender o exato mecanismo por detrás desta regulação. Diversos estudos, inclusive de nosso laboratório, tem mostrado que vários tipos tumorais são altamente dependentes do consumo de glutamina, de maneira que sua inibição é um promessa de desenvolvimento de novas drogas contra o câncer. O segundo objetivo do projeto é aprofundar no entendimento do mecanismo de ação molecular e celular de novos compostos inibitórios da enzima glutaminase identificados por nós após campanha de Hight Throughput Screening os quais podem representar novas promessas no desenvolvimento de drogas anti-tumoral. Ao mesmo tempo, para os tumores que não respondem ao bloqueio do consumo de glutamina, a busca de novos alvos moleculares alternativos que afetem o metabolismo aberrante tumoral abre novas perspectivas terapêuticas, sendo este o terceiro objetivo deste projeto. (AU)

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DIAS, MARILIA M.; ADAMOSKI, DOUGLAS; DOS REIS, LARISSA M.; ASCENCAO, CAROLLINE F. R.; DE OLIVEIRA, KRISHINA R. S.; PASCHOALINI MAFRA, ANA CAROLINA; DA SILVA BASTOS, ALLINY CRISTINY; QUINTERO, MELISSA; CASSAGO, CAROLINA DE G.; FERREIRA, IGOR M.; et al. GLS2 is protumorigenic in breast cancers. Oncogene, v. 39, n. 3, p. 690-702, JAN 2020. (13/05668-0, 14/18061-9, 12/14298-9, 13/23510-4, 14/17820-3, 14/06512-6, 14/15968-3, 15/25832-4, 12/09452-9, 14/20673-2, 16/06625-0, 12/11577-4, 11/10127-2)

ADAMOSKI, DOUGLAS; M. DOS REIS, LARISSA; MAFRA, ANA CAROLINA PASCHOALINI; CORREA-DA-SILVA, FELIPE; DE MORAES-VIEIRA, PEDRO MANOEL MENDES; BERINDAN-NEAGOE, IOANA; CALIN, GEORGE A.; DIAS, SANDRA MARTHA GOMES. HuR controls glutaminase RNA metabolism. NATURE COMMUNICATIONS, v. 15, n. 1, p. 20-pg., 2024-07-04. (14/17820-3, 20/09535-8, 15/25832-4, 14/15968-3, 21/05726-6, 14/18061-9, 20/16030-0, 16/06625-0)

FALA, ANGELA M.; OLIVEIRA, JULIANA F.; ADAMOSKI, DOUGLAS; ARICETTI, JULIANA A.; DIAS, MARILIA M.; DIAS, MARCIO V. B.; SFORCA, MAURCIO L.; LOPES-DE-OLIVEIRA, PAULO S.; ROCCO, SILVANA A.; CALDANA, CAMILA; et al. Unsaturated fatty acids as high-affinity ligands of the C-terminal Per-ARNT-Sim domain from the Hypoxia-inducible factor 3 alpha. SCIENTIFIC REPORTS, v. 5, AUG 3 2015. (12/14298-9, 10/13739-6, 14/04927-4, 14/20673-2, 14/15968-3)

QUINTERO, MELISSA; ADAMOSKI, DOUGLAS; DOS REIS, LARISSA MENEZES; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; SOUSA DE OLIVEIRA, KRISHINA RATNA; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; DIAS, MARILIA MEIRA; CARAZZOLLE, MARCELO FALSARELLA; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA. Guanylate-binding protein-1 is a potential new therapeutic target for triple-negative breast cancer. BMC CANCER, v. 17, NOV 7 2017. (14/17820-3, 15/25832-4, 14/18061-9, 12/09452-9, 12/11577-4, 09/53853-5, 13/23510-4, 14/06512-6, 14/15968-3)

REDIS, ROXANA S.; VELA, LUZ E.; LU, WEIQIN; DE OLIVEIRA, JULIANA FERREIRA; IVAN, CRISTINA; RODRIGUEZ-AGUAYO, CRISTIAN; ADAMOSKI, DOUGLAS; PASCULLI, BARBARA; TAGUCHI, AYUMU; CHEN, YUNYUN; et al. Allele-Specific Reprogramming of Cancer Metabolism by the Long Non-coding RNA CCAT2. MOLECULAR CELL, v. 61, n. 4, p. 520-534, FEB 18 2016. (14/17820-3, 14/20673-2, 14/15968-3)

SANTOS, CARLA C. F.; PARADELA, LUCIANA S.; NOVAES, LUIZ F. T.; DIAS, SANDRA M. G.; PASTRE, JULIO C.. Design and synthesis of cenocladamide analogues and their evaluation against breast cancer cell lines. MedChemComm, v. 8, n. 4, p. 755-766, APR 1 2017. (15/08199-6, 14/25770-6, 14/26378-2, 14/15968-3)

DOS REIS, LARISSA MENEZES; ADAMOSKI, DOUGLAS; OLIVEIRA SOUZA, RODOLPHO ORNITZ; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; SOUSA DE OLIVEIRA, KRISHINA RATNA; CORREA-DA-SILVA, FELIPE; DE SA PATRONI, FABIO MALTA; DIAS, MARILIA MEIRA; CONSONNI, SILVIO ROBERTO; MENDES DE MORAES-VIEIRA, PEDRO MANOEL; et al. Dual inhibition of glutaminase and carnitine palmitoyltransferase decreases growth and migration of glutaminase inhibition-resistant triple-negative breast cancer cells. Journal of Biological Chemistry, v. 294, n. 24, p. 9342-9357, JUN 14 2019. (15/15626-8, 14/17820-3, 15/25832-4, 14/18061-9, 15/26059-7, 16/06034-2, 17/06225-5, 13/23510-4, 14/06512-6, 14/15968-3)

COSTA, RENNA K. E.; BRANCAGLION, GUILHERME A.; PINHEIRO, MATHEUS P.; ADAMOSKI, DOUGLAS; DA SILVA, BIANCA N.; NEGRAO, CYRO Z. DE V.; GONCALVES, KALIANDRA DE A.; RODRIGUES, CAMILA T.; AMBROSIO, ANDRE L. B.; GUIDO, RAFAEL V. C.; et al. Discovery of aminothiazole derivatives as a chemical scaffold for glutaminase inhibition. RESULTS IN CHEMISTRY, v. 5, p. 17-pg., 2023-02-17. (13/07600-3, 16/09077-4, 21/13736-1, 14/26378-2, 19/16351-3, 20/12904-5, 21/06661-5, 14/15968-3)

COSTA, RENNA K. E.; RODRIGUES, CAMILA T.; CAMPOS, JEAN C. H.; PARADELA, LUCIANA S.; DIAS, MARILIA M.; DA SILVA, BIANCA NOVAES; DE VALEGA NEGRAO, CYRO VON ZUBEN; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; ASCENCAO, CAROLLINE F. R.; ADAMOSKI, DOUGLAS; et al. High-Throughput Screening Reveals New Glutaminase Inhibitor Molecules. ACS PHARMACOLOGY & TRANSLATIONAL SCIENCE, v. 4, n. 6, p. 1849-1866, DEC 10 2021. (13/23510-4, 15/25832-4, 16/09077-4, 13/07600-3, 19/16351-3, 14/17820-3, 14/15968-3)