O papel dos microdomínios 6-O-sulfatados de proteoglicanos na biologia tumoral e tecidual.

• Processo: 16/18066-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2016
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Leny Toma
• Beneficiário: Leny Toma
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Helena Bonciani Nader ; Nora Manoukian Forones
• Assunto(s): Sulfotransferases Heparitina sulfato Proteoglicanas Neoplasias colorretais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer colorretal | condroitim sulfato | endossulfatases | heparam sulfato | Proteoglicanos | Sulfotransferases | Biologia de Proteoglicanos

Resumo

Moléculas do microambiente tumoral tem se tornado objeto de intensa pesquisa no tratamento do câncer. Os proteoglicanos constituem um alvo importante devido à sua localização, bem como por suas particularidades estruturais que os tornam moléculas regulatórias e multifatoriais. No projeto anterior, mostramos a importância da 6-O-sulfatação de proteoglicanos de heparam sulfato através de duas enzimas extracelulares 6-O-endosulfatases, Sulf 1 e Sulf 2, que removem a 6-O-sulfatação e editam esses domínios. No presente projeto, um dos objetivos é aprofundar esse estudo através da investigação dos níveis de expressão dessas duas enzimas, agora in vivo, analisando-se tecidos de câncer colorretal humanos e comparar com tecido normal adjacente. Um segundo objetivo visa ainda estudar o proteoglicano de condroitim sulfato em células de linhagem de adenocarcinoma colorretal, que também apresentam domínios 6-O-sulfatados porém nas cadeias de condroitim sulfato. Estes domínios 6-O-sulfatados caracterizam um condroitim sulfato denominado E (CS-E), relacionado na literatura com maior motilidade de células nervosas. Para esse fim, knockdown da N-acetilgalactosamina-4-sulfato 6-O-sulfotransferase (GalNAc4S-6ST), enzima responsável pela síntese do CS-E será realizado por RNA de interferência utilizando-se de shRNA. Os clones resistentes serão selecionados e isolados. Os efeitos do knockdown de GalNAc4S-6ST será investigado através de estudos estruturais e em ensaios biológicos analisando proliferação, adesão, migração e invasão celular. Além disso, pretendemos aprofundar estes estudos, investigando a via de sinalização Wnt uma vez que alguns trabalhos têm demonstrado que o ligante Wnt3a reconhece a molécula de condroitim sulfato E, embora essa via necessite ser melhor investigada. Através destes resultados, esperamos avançar na elucidação do papel que estas moléculas carregadas negativamente exercem na biologia tumoral e na progressão da doença. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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VICENTE, CAROLINA MELONI; DA SILVA, DAIANA APARECIDA; SARTORIO, PRISCILA VERONICA; SILVA, TIAGO DONIZETTI; SAAD, SARHAN SYDNEY; NADER, HELENA BONCIANI; FORONES, NORA MANOUKIAN; TOMA, LENY. Heparan Sulfate Proteoglycans in Human Colorectal Cancer. ANALYTICAL CELLULAR PATHOLOGY, v. 2018, p. 10-pg., 2018-01-01. (16/18066-6, 15/03964-6)

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RAPHAELLI NAHAS-SCOCATE, ANA CARLA; ALVES DE MORAES, GABRIELLE FERRANTE; NADER, HELENA BONCIANI; VICENTE, CAROLINA MELONI; TOMA, LENY. Analysis of proteoglycan expression in human dental pulp. ARCHIVES OF ORAL BIOLOGY, v. 90, p. 67-73, JUN 2018. (16/18066-6, 15/03964-6)

VICENTE, CAROLINA MELONI; DA SILVA, DAIANA APARECIDA; SARTORIO, PRISCILA VERONICA; SILVA, TIAGO DONIZETTI; SAAD, SARHAN SYDNEY; NADER, HELENA BONCIANI; FORONES, NORA MANOUKIAN; TOMA, LENY. Heparan Sulfate Proteoglycans in Human Colorectal Cancer. ANALYTICAL CELLULAR PATHOLOGY, 2018. (16/18066-6, 15/03964-6)

DE MORAES, GABRIELLE FERRANTE ALVES; LISTIK, EDUARDO; JUSTO, GISELLE ZENKER; VICENTE, CAROLINA MELONI; TOMA, LENY. The Glypican proteoglycans show intrinsic interactions with Wnt-3a in human prostate cancer cells that are not always associated with cascade activation. BMC MOLECULAR AND CELL BIOLOGY, v. 22, n. 1, MAY 4 2021. (16/18066-6, 12/50024-0)