Estudo do papel da proteína inibidora do ciclo celular p21waf1/cip1 e seus possíveis mecanismos reguladores na progressão do melanoma

• Processo: 11/15840-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2012
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Miriam Galvonas Jasiulionis
• Beneficiário: Gabriela Nana Colaneri
• Instituição Sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Melanoma Epigenômica Metástase Epigênese genética Ciclo celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ciclo celular | cip1 | epigenética | melanoma | Metástase | p21waf1 | câncer e ciclo celular

Resumo

O câncer pode ser considerado uma doença do ciclo celular. De fato, virtualmente todas as neoplasias possuem alterações em genes envolvidos no controle da progressão de alguma fase do ciclo celular. Esta progressão está sujeita a um controle negativo que é exercido principalmente pelos inibidores das quinases dependentes de ciclinas (CKIs).Descrito inicialmente como um potente CKI e, portanto, regulador negativo do ciclo celular, p21waf1/cip1 é uma proteína cujos níveis de expressão encontram-se frequentemente alterados em células tumorais. Paradoxalmente, o aumento de sua expressão tem sido correlacionado com cânceres mais agressivos e de pior prognóstico. O fato de haver poucos relatos de mutações gerando perda de função no gene p21waf1/cip1 em diferentes tipos de tumores, associado às descobertas de possíveis atividades oncogênicas, levaram ao questionamento de que esta proteína provavelmente desempenha outros papéis que não aqueles exclusivamente relacionados aos de um supressor tumoral clássico. Alguns autores têm proposto o termo "dualidade antagonística" para definir proteínas que possuem funções contrárias dentro da célula, dependendo da sua localização e contexto celular. p21waf1/cip1 parece se encaixar nesta definição, uma vez que suas funções citoplasmáticas tem se mostrado diferentes de suas funções nucleares. A proteína p21waf1/cip1 pode ser regulada por meio de modificações pós-traducionais como, por exemplo, a fosforilação de resíduos de aminoácidos que afetam sua estabilidade e localização subcelular e influenciam suas funções dentro da célula. Além disso, sua transcrição pode ser regulada por mecanismos epigenéticos. Assim, uma vez que alterações epigenéticas são potencialmente reversíveis com o uso de drogas, o estudo dos mecanismos epigenéticos envolvidos no controle da expressão de p21waf1/cip1 torna-se de grande interesse. Em nosso laboratório, foi visto que células de melanoma metastático murino expressam altos níveis tanto do RNA mensageiro quanto da proteína p21waf1/cip1. O melanoma é um câncer que teve sua incidência aumentada nos últimos 50 anos e, embora seja o mais raro dos cânceres de pele, chama atenção por ser o tipo mais agressivo dos cânceres neste órgão. Sua forma metastática é altamente letal, chegando a 90% dos casos. Diante destes fatos, o objetivo geral deste projeto é investigar o papel da proteína p21waf1/cip1 ao longo da progressão do melanoma. Para tal, será utilizado um modelo murino de gênese do melanoma, no qual várias linhagens celulares foram obtidas após submeter melanócitos melan-a a condições de estresse sustentado. Assim, espera-se:- Obter melhor compreensão da função de p21waf1/cip1 na progressão do melanoma;- Identificar possíveis atividades oncogênicas para esta proteína;- Estudar mecanismos regulatórios que possam estar envolvidos com as alterações nos níveis de expressão de p21waf1/cip1; - Fornecer novas ferramentas e abordagens terapêuticas para o tratamento do melanoma.