Pirimetamina na imunoterapia antitumoral: relação entre a inibição de STAT3 e a indução de células dendríticas inflamatórias

• Processo: 12/01623-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 15 de abril de 2012
• Data de Término da vigência: 14 de abril de 2013
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Jose Alexandre Marzagão Barbuto
• Beneficiário: Patricia Argenta Toniolo
• Supervisor: David A. Frank
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 10/15312-0 - Suppressors of cytokines signaling (SOCS) na modulação funcional de células dendríticas derivadas de pacientes com câncer, BP.DR
• Assunto(s): Células dendríticas Pirimetamina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | células dendríticas | pirimetamina | SOCs | Stat | Imunologia de Tumores

Resumo

Um dos principais mecanismos de escape tumoral se manifesta na incapacidade da célula dendrítica (DC) de induzir uma resposta imune antitumoral eficaz. Este fenômeno pode envolver defeitos na diferenciação, maturação ou função destas células. Sabe-se que estes processos são coordenados por diferentes citocinas, cuja sinalização envolve a via Jak/STAT. Uma vez que as proteínas STAT, especialmente STAT3, estão envolvidas tanto na patogênese do câncer, quanto na ativação da DC, estas proteínas são candidatas interessantes para investigação dos desvios funcionais observados na DC de pacientes com câncer. STAT3 induzida pelo tumor gera um microambiente imunológico supressor, e, por isto, tornou-se um alvo promissor para terapia do câncer. Com base nisso, um estudo clínico está em andamento atualmente, investigando os efeitos de um inibidor de STAT3 (a droga antiparasitária Pirimetamina) em pacientes com leucemia linfóide crônica (LLC). Neste contexto, propomos avaliar se a droga também é capaz de aumentar a capacidade imunogênica da DC. Para tanto, os efeitos do tratamento in vitro com esta droga serão analisados em DCs derivadas de monócitos de doadores saudáveis e, então, correlacionados com aqueles obtidos com monócitos e DCs de pacientes com LLC (submetidos, ou não, ao tratamento com a droga). As conseqüências deste tratamento sobre fenótipo, a produção de citocinas, a expressão dos receptores de citocinas, e a capacidade linfoestimuladora das DCs serão avaliados, paralelamente ao estado de ativação da via de sinalização Jak/STAT nestas células. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TONIOLO, PATRICIA A.; LIU, SUHU; YEH, JENNIFER E.; YE, DARWIN Q.; BARBUTO, JOSE ALEXANDRE M.; FRANK, DAVID A.. Deregulation of SOCS5 suppresses dendritic cell function in chronic lymphocytic leukemia. ONCOTARGET, v. 7, n. 29, p. 46301-46314, JUL 19 2016. (10/15312-0, 12/01623-9, 09/54599-5)

TONIOLO, PATRICIA A.; LIU, SUHU; YEH, JENNIFER E.; MORAES-VIEIRA, PEDRO M.; WALKER, SARAH R.; VAFAIZADEH, VIDA; BARBUTO, JOSE ALEXANDRE M.; FRANK, DAVID A.. Inhibiting STAT5 by the BET Bromodomain Inhibitor JQ1 Disrupts Human Dendritic Cell Maturation. JOURNAL OF IMMUNOLOGY, v. 194, n. 7, p. 3180-3190, APR 1 2015. (12/01623-9, 09/54599-5)