Efeito do 2-metoxiestradiol na citotoxicidade e quimiorresistência de linhagens de melanoma humano

• Processo: 12/05732-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2013
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
• Pesquisador responsável: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Beneficiário: Renato Ramos Massaro
• Supervisor: Keiran Smalley
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of South Florida (USF), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 10/50300-2 - Efeito do resveratrol e do 2-metoxiestradiol em linhagens de melanoma humano em modelos de monocamada e de pele reconstituida., BP.DR
• Assunto(s): Melanoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: citotoxicidade | melanoma | quimiorresistência | 2-metoxiestradiol | Citotoxicidade

Resumo

Os melanomas são a forma mais mortal do câncer de pele e, apesar da baixa ocorrência, representam 80% das mortes devidas a este tipo de tumor. O desenvolvimento de inibidores específicos para a forma mutante da onco-proteína BRAF colocou o melanoma no espectro dos tumores beneficiados, seguindo a tendência de tratamentos que exploram o princípio da chamada "Dependência de Oncogenes" ou terapia-alvo. Entretanto, sua origem genética é heterogênea além de apresentar extrema quimiorresistência, o que motiva a busca de novas estratégias moleculares para terapia efetiva, principalmente pelo fato de que estas terapias levam à seleção de células resistentes e à reincidência tumoral é rapidamente observada. A autofagia é um dos mecanismos envolvidos na quimiorresistência, e seu papel no tratamento do melanoma e de outros tumores tem mostrado resultados efetivos minimizando a quimioresistência. O 2-metoxiestradiol (2-ME) é um composto que tem efeito anti-proliferativo e pró-apoptótico em diversos tipos tumorais, inclusive em melanoma, e seu efeito no processo autofágico tem sido discutido, mas não efetivamente em melanoma. Assim, propõe-se que o 2-ME seja utilizado em linhagens de melanoma humano com diferentes mutações e, em especial, nos subgrupos mutantes para BRAF/ N-RAS. Além disso, pretende-se verificar o efeito do 2-ME em sinergia com o PLX4032, tratamento dirigido para mutações específicas em B-RAF, nestas linhagens. Dada a importância crescente ao processo autofágico é foco do presente trabalho verificar o efeito do 2-ME na indução de autofagia. Diante disso, será verificada a eficiência deste composto como adjuvante do PLX4032, ou uma alternativa para o tratamento de melanomas, e do seu papel na autofagia neste tipo de tumor. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

REBECCA, VITO W.; MASSARO, RENATO R.; FEDORENKO, INNA V.; SONDAK, VERNON K.; ANDERSON, ALEXANDER R. A.; KIM, EUNJUNG; AMARAVADI, RAVI K.; MARIA-ENGLER, SILVYA S.; MESSINA, JANE L.; GIBNEY, GEOFFREY T.; et al. Inhibition of autophagy enhances the effects of the AKT inhibitor MK-2206 when combined with paclitaxel and carboplatin in BRAF wild-type melanoma. PIGMENT CELL & MELANOMA RESEARCH, v. 27, n. 3, p. 465-478, MAY 2014. (10/50300-2, 12/05732-7)

MASSARO, R. R.; FAIAO-FLORES, F.; REBECCA, V. W.; SANDRI, S.; ALVES-FERNANDES, D. K.; PENNACCHI, P. C.; SMALLEY, K. S. M.; MARIA-ENGLER, S. S.. Inhibition of proliferation and invasion in 2D and 3D models by 2-methoxyestradiol in human melanoma cells. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 119, p. 242-250, MAR 2017. (10/50300-2, 13/05172-4, 15/10821-7, 14/24400-0, 12/05732-7)