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Desenvolvimento de linhagens celulares isogênicas com diferentes alelos XPG via transdução com vetores lentivirais

Processo: 16/05569-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de julho de 2016
Vigência (Término): 30 de novembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Davi Mendes
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Assunto(s):Reparo do DNA   Degeneração neural   Estresse oxidativo   Expressão gênica   Síndrome de Cockayne

Resumo

O DNA é o centro de toda informação genética das células e constantemente estásendo agredido por agentes genotóxicos endógenos ou exógenos que podem provocar danosque podem levar a mutagênese ou morte celular. Os agentes endógenos mais comuns são asespécies reativas de oxigênio (EROS), originárias principalmente em processos comorespiração celular e inflamação. Tais agentes agem oxidando bases, açúcares, fosfatos ecausando quebras simples (SSBs - single-strand breaks) ou duplas (DSBs - double-strandbreaks) nas fitas da molécula de DNA. Durante o processo evolutivo, as célulasdesenvolveram os sistemas de reparo de DNA que corrigem essas lesões. Disfunções nessessistemas, entretanto, podem levar ao acúmulo de danos e síndromes humanas têm sidoimportantes para o entendimento de processos como envelhecimento e neurodegeneração,ligados principalmente ao acúmulo de danos no DNA nuclear ou mitocondrial. Váriaslacunas de conhecimento existem, com falta de bons modelos para estudos desses processos.O presente projeto tem por objetivo desenvolver linhagens isogênicas a partir da linhagemXPCS1LV, mutada no gene que codifica a proteína XPG, uma endonuclease participante doreparo por excisão de nucleotídeos (NER). Mutações nesse gene podem causar alta incidência de câncer de pele, assim como neurodegeneração e envelhecimento precoce. Células dessa linhagem receberão vetores lentivirais carregando o gene XPG selvagem ou alelos provenientes de pacientes identificados em Cabo Frio, Rio de Janeiro, Brasil e caracterizados pela Dra. Daniela Soltys.Desta forma, esperamos obter mais quatro linhagens isogênicas, sendo uma destas corrigida com o gene selvagem, duas sensíveis apenas a UV e outra sensível UV e estresse oxidativo (linhagem original transduzida com vetor controle vazio). Assim, esperamos obter modelos celulares altamente confiáveis que permitiram realizar estudos para identificar qual a relação de XPG com o reparo a danos causados por estresse oxidativo e se tais danos tem relação a disfunções mitocondriais.

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