Caracterização do mecanismo de ação da seriniquinona em células de Melanoma resistentes ao vemurafenibe

• Processo: 20/06613-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Leticia Veras Costa Lotufo
• Beneficiário: Amanda Soares Hirata
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/17177-6 - Abordagem integrada na prospecção sustentável de produtos naturais marinhos: da diversidade a substâncias anticâncer, AP.BTA.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/05133-8 - Papel dos receptores de colágeno DDR na mecano-sinalização e resistência terapêutica em melanoma, BE.EP.DD
• Assunto(s): Oncologia experimental Melanoma Autofagia Vemurafenib Inibidores de proteínas quinases Peptídeos catiônicos antimicrobianos Resistência a medicamentos antineoplásicos Morte celular Transcriptoma Proteoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autofagia | Dermicidina | melanoma | Resistência | Seriniquinona | Oncologia experimental

Resumo

O mais agressivo dos Cânceres de Pele é o Melanoma, que apresenta elevada taxa de mortalidade e crescente incidência. Os fármacos inibidores da proteína BRAFV600E, mutação mais recorrente no Melanoma, vieram no começo da década como promissores tratamentos, porém, o custo elevado, efeitos adversos e frequente resistência tumoral são limitantes do seu sucesso terapêutico. Diante disso, existe a urgência da descoberta de novos fármacos para esse tipo de Câncer. A seriniquinona (SQ) foi isolada da bactéria marinha Serinicoccus sp. e apresentou citotoxicidade seletiva para células de Melanoma em concentrações da ordem de nM. Esse mesmo estudo constatou também que a SQ se liga à proteína dermicidina (DCD), modulando sua expressão, gerando morte por autofagia seguida de apoptose. Nossos resultados preliminares demonstraram que células de Melanoma resistentes ao vemurafenibe (PLX4032) mantem-se sensíveis aos tratamentos com a SQ. Desta maneira, a SQ torna-se uma promissora alternativa no tratamento de células resistentes. O presente projeto tem como objetivo caracterizar a atividade antitumoral da SQ nas células resistentes ao PLX4032, comparando com seu derivado sintético LT406, e seus efeitos em vias de morte celular e na expressão de DCD. Buscando melhor compreender o mecanismo de ação, será realizada a análise do transcriptoma e do proteoma das células tratadas e controle, procurando compreender o papel da dermicidina na atividade da SQ e LT406 e na resistência ao PLX4032. Além disso, está previsto o estudo das substâncias em modelos 3D de esferoides celulares e pele reconstruída in vitro como forma de avaliar suas ações em modelos que melhor representam a complexidade do ambiente tumoral. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

HIRATA, AMANDA S.; LA CLAIR, JAMES J.; JIMENEZ, PAULA C.; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; FENICAL, WILLIAM. Preclinical Development of Seriniquinones as Selective Dermcidin Modulators for the Treatment of Melanoma. MARINE DRUGS, v. 20, n. 5, p. 13-pg., 2022-05-01. (20/06613-8, 15/17177-6)

MIGUEL, RODRIGO DOS A.; HIRATA, AMANDA S.; JIMENEZ, PAULA C.; LOPES, LUCIANA B.; COSTA-LOTUFO, LETICIA V.. Beyond Formulation: Contributions of Nanotechnology for Translation of Anticancer Natural Products into New Drugs. PHARMACEUTICS, v. 14, n. 8, p. 28-pg., 2022-08-01. (20/09270-4, 18/13877-1, 20/06613-8, 15/17177-6)