Criação e análise de um modelo transgênico de leucemia megacarioblástica aguda da infância associada a t(1;22) / OTT-MAL

Resumo

A Leucemia Megacarioblástica Aguda (LMegA) é uma forma rara de Leucemia Mielóide Aguda e corresponde ao subtipo M7 da classificação FAB de leucemias agudas. Em crianças, duas síndromes são bem caracterizadas: M7 associada à Síndrome de Down e M7 associada a t(1;22)(p13;q13). A LMegA associada à t(1;22) representa uma síndrome distinta, com resposta terapêutica desfavorável. Como resultado da t(1;22), dois genes de fusão são gerados: OTT-MAL e MAL-OTT nos cromossomos 22 e 1, respectivamente. O gene OTT tem sido implicado na regulação do gene hox e nas vias de sinalização do ras. O produto MAL parece participar da organização da cromatina. Como a proteína de fusão OTT-MAL conserva a maior parte dos domínios funcionais das proteínas parentais, acredita-se que esta seja o produto oncogênico. Entretanto, como na maioria dos casos ambos os produtos da t(1;22) são expressos, é impossível descartar o papel do recíproco no processo leucêmico. Estudaremos a leucemogênese da LMegA 11(1 ;22) através da criação de dois modelos transgênicos, nos quais os genes de fusão OTT-MAL e MAL-OTT são expressos sob o controle de um sistema regulável por tetraciclina (Tet/OTT-MAL e Tet/MAL-OTT), determinando se a expressão de um ou ambos os produtos é necessária e suficiente para este processo. Pretendemos ainda caracterizar a hematopoiese nesses camundongos transgênicos e também em animais duplo transgênicos OTT-MAL/MAL-OTT. (AU)