Metabolismo de fosfolípides em doenças neuropsiquiátricas

Resumo

As propriedades fisicoquímicas da membrana neuronal influenciam decisivamente o metabolismo das células nervosas, modificando a função e a plasticidade cerebrais. O projeto temático que será apresentado tem como objetivo geral investigar o metabolismo de fosfolípides da membrana neuronal em três doenças neuropsiquiátricas - esquizofrenia, epilepsia e doença de Alzheimer (DA) e suas relações com variáveis clínicas e biológicas. Nestas doenças já foram descritas alterações do metabolismo de fosfolípides na membrana neuronal, que poderiam estar implicadas em seus respectivos mecanismos etiopatogênicos. Esta linha de pesquisa tem sido desenvolvida por pesquisadores de nosso grupo nas últimas duas décadas, a partir das constatações de alterações da atividade fosfolipase A2 (PLA2) em tecido cerebral e em plaquetas de pacientes esquizofrênicos e portadores da DA. A evidência experimental obtida por nosso e por outros laboratórios sugere fortemente uma aceleração do metabolismo de fosfolípides em esquizofrenia, ao lado de uma redução na DA. Essas alterações, que podem ser detectadas tanto no cérebro como em tecidos periféricos, correlacionam-se com achados clínicos das doenças: na DA, a redução da atividade da PLA2 plaquetária, bem como a diminuição in vivo do metabolismo de fosfolípides no córtex pré-frontal, mostraram-se indicativas de um maior comprometimento cognitivo e uma pior evolução da síndrome demencial; na esquizofrenia, a hiperatividade dessa enzima correlaciona-se com os sintomas negativos da doença, sugerindo maior disfunção do córtex frontal. Além disso, em membranas plaquetárias de esquizofrênicos, a hiperatividade da PLA2 (e as respectivas alterações nas concentrações de seus substratos e metabólitos) foram revertidas mediante tratamento com medicamentos antipsicóticos. Em laboratório e em modelos animais, investigaremos as bases genéticas e bioquímicas da regulação do metabolismo de fosfolípides, com especial interesse na neurobiologia da PLA2, principal enzima envolvida nesse processo. Em culturas neuronais, estudaremos as conseqüências moleculares da ativação ou inibição da PLA2, no que diz respeito à regulação gênica e a transdução de sinais... (AU)