O gene KIAA0090 é ativado em lesão pré-neoplásica e seu silenciamento por siRNA causa morte celular em linhagem de melanoma

Resumo

Células cancerosas proliferam desordenadamente e são capazes de escapar do mecanismo de morte celular programada, da senescência celular replicativa e das vias de diferenciação, que normalmente bloqueariam sua capacidade de crescimento e divisão. O recente sequenciamento do genoma humano permitiu e permitirá a descoberta e caracterização de genes que são críticos no desenvolvimento do câncer. Muitos estudos em biologia celular e molecular têm objetivos dirigidos em compreender os genes e mecanismos que levam à formação do câncer. O gene anotado como KIAA0090, localizado no cromossomo 1 (1p36.13), encontrado em todas as espécies de eucariotos, codifica uma proteína de 993 resíduos de aminoácidos (segundo a RefSeq para este gene humano), cuja elevada conservação entre os eucariotos e a presença de domínios estruturais envolvidos em interação proteína-proteína e sinalização, sugerem papel importante em um mecanismo celular essencial. Estudos de nosso grupo mostram que a proteína KIAA0090 endógena apresenta ampla distribuição citoplasmática, sendo predominantemente associada às mitocôndrias, mas também ao retículo endoplasmático; e em tecido muscular esfriado está associada ao disco Z e matriz extracelular da fibra. Múltiplos polipeptídeos com massas moleculares variadas foram detectadas sugerindo a ocorrência de múltiplas isoformas alternativas dessa proteína. O conjunto de sequências de cDNA e ESTs para este gene sugere a ocorrência de uma riqueza de transcritos alternativos desse gene produzidos por splicing alternativo e potenciais múltiplos promotores nesse gene. Com base nessas evidências, propomos nesse projeto definir isoformas alternativas da proteína KIAA0090 associadas a tecidos tumorais e não tumorais, caracterizar seu padrão de expressão e elucidar a contribuição dessas isoformas alternativas em funções relacionadas ao processo de tumorigênese, principalmente apoptose e proliferação celular. (AU)