Efeitos da sinalização purinérgica durante a infecção aguda e crônica pelo Plasmodium chabaudi AS

Resumo

A compreensão dos mecanismos imunológicos na malária é de extrema importância para o desenvolvimento de vacinas e medicamentos que conferem proteção ou cura. Na malária, observa-se uma intensa ativação do sistema imune que parece contribuir tanto para a proteção contra a infecção quanto para as manifestações clínicas associadas à doença. No entanto, não estão claros quais os mecanismos responsáveis pela exacerbação do sistema imune durante a fase aguda da infecção. Recentemente, tem sido mostrado que a imunidade inata é capaz de detectar sinais liberados por células ou tecidos danificados como o ATP e o ácido úrico, porém nada se sabe sobre a importância desses sinais de dano durante o período crônico da infecção. Esses sinais de perigo parecem ser importantes para promover a regulação da inflamação após o trauma ou injúrias ocasionadas pelos patógenos. A detecção do ATP extracelular pelo sistema imune ocorre através de receptores purinérgicos (P2X1-7) presentes na superfície celular. Alguns estudos mostram que o reconhecimento da molécula de ATP por receptores P2X7 em células do sistema imunológico é importante para o processo de ativação e morte celular. Algumas células, tais como T reguladoras, possuem grande quantidade de receptores que clivam o ATP extracelular, desta forma conferindo proteção. No entanto, receptores P2X1 e P2X4 estão localizados nas sinapses imunes e são importantes para a regulação da ativação de linfócitos T. Desta forma, este projeto tem como objetivo central avaliar os mecanismos de sinalização purinérgica que atuam durante o desenvolvimento da malária causada pelo P. chabaudi AS. O projeto subdivide-se em cinco partes que abordam objetivos específicos: 1) Determinar a expressão de receptores purinérgicos em células T CD4+, T CD4+Foxp3+, CD19+ e CD11c+ do baço durante a infecção aguda e crônica pelo P. chabaudi. 2) Analisar o efeito in vitro da inibição da sinalização purinérgica na ativação celular frente à infecção pelo P. chabaudi. 3) Avaliar o papel dos receptores purinérgicos em células T CD4+Foxp3+ obtidas do baço de camundongos infectados e controles. 4) Avaliar os efeitos in vivo da inibição de receptores P2X total e P2X7 na fase aguda e crônica da infecção pelo P. chabaudi. 5) Avaliar a resposta imune humoral na ausência da sinalização mediada por receptores purinérgicos. Portanto, esses objetivos são plenamente condizentes com os trabalhos anteriores que vêm sendo desenvolvidos por nosso grupo de pesquisa que contam com o financiamento da FAPESP e do CNPq. Os resultados pretendidos nesse projeto deverão contribuir para a compreensão da malária. (AU)