Subversão das funções do inflamassoma por Coxiella burnetii

Resumo

Os receptores intracelulares da família dos Nod-like (NLRs, do inglês Nod-Like Receptors) são fundamentais no reconhecimento de patógenos e no controle da infecção, sinalizando assinaturas moleculares patogênicas presentes no citoplasma da célula hospedeira. Particularmente, NLRs podem induzir a formação do inflamassoma, uma plataforma molecular de ativação de caspase-1, culminando em respostas importantes como secreção de citocinas, secreção não convencional de proteínas, piroptose e controle da infecção. Em contrapartida, estratégias como a expressão de sistemas de secreção e secreção de efetores permitem que patógenos bacterianos intracelulares subvertam os sistemas de reconhecimento e as funções da célula hospedeira, garantindo assim a manutenção do seu nicho replicativo. Durante o doutoramento da candidata, foi demonstrado que Coxiella burnetii, patógeno intracelular altamente subversivo, inibe a ativação de respostas do inflamassoma que dependem de caspase-11, como clivagem de caspase-1, ativação de IL-1² e IL-1± e formação de poros na membrana da célula hospedeira em resposta a patógenos como Legionella pneumophila e Escherichia coli. Adicionalmente, identificamos a proteína efetora IcaA de C. burnetii como a responsável pela subversão. IcaA é secretada pelo sistema de secreção do tipo IV Dot/Icm de L. pneumophila, homólogo ao de C. burnetii, inibindo a ativação do inflamassoma induzida por caspase-11 em resposta ao patógeno. No presente projeto de pesquisa, pretendemos: 1) determinar os mecanismos pelos quais IcaA culmina em subversão do inflamassoma induzido por caspase-11, e sua importância na patogênese de C. burnetii; 2) identificar mecanismos e proteínas efetoras adicionais relacionados à subversão do inflamassoma pela bactéria C. burnetii; 3) avaliar a contribuição do inflamassoma no controle da infecção de macrófagos.