Determinação dos mecanismos funcionais que operam na via de sinalização flagelina-NLRC4-dependente/caspase-1-independente no controle da infecção por L. pneumophila e determinação dos mecanismos que operam de maneira flagelina-independente

Resumo

A bactéria Gram-negativa Legionella pneumophila (WT Lp) utiliza um sistema de transporte de proteínas do tipo IV (denominado Dot/Icm) para injetar proteínas bacterianas diretamente no citoplasma celular. Tais componentes podem ser detectados por células do sistema inato, que possuem receptores especializados no reconhecimento de padrões moleculares associados à patógenos. Em camundongos, a resistência à infecção é dependente da ativação de caspase-1 por receptores Nod-like como NAIP5 e NLRC4. A ativação desses receptores culmina na restrição da infecção de macrófagos por L. pneumophila. Recentemente, nosso grupo demonstrou que bactérias deficientes em flagelina (flaA) se multiplicam melhor em animais C57BL/6 em processo independente de mobilidade e flagelo, mas dependente da presença de flagelina solúvel. Adicionalmente, infecções (flaA x WT Lp) realizados em animais NLRC4-/- e caspase-1-/- revelaram a existência de uma nova via de sinalização que é dependente de NLRC4 e independente de flagelina e participa efetivamente do controle da replicação bacteriana (tese de doutoramento do candidato, p.f. veja manuscrito anexo). Diante disso, propomos utilizar ferramentas farmacológicas, genéticas e interferência de RNA para determinar os mecanismos funcionais pelos quais essa via leva ao controle da replicação bacteriana. Adicionalmente, pretendemos avaliar outros mecanismos da imunidade inata e adaptativa que operam no controle da infecção murina por Legionella pneumophila de maneira independente de flagelina.