Ações da ouabaína na memória e na resposta ao estresse: influência da Na,K-ATPase na modulação das vias NF-kB/CREB- Wnt -BDNF e glicocorticoide / corticotrofina no sistema nervoso central

Resumo

A enzima Na+, K+-ATPase (Sódio Potássio Adenosina Trisfosfatase) é uma proteína de membrana que além de seu papel regulatório na homeostasia iônica, possui um papel na transdução de sinal e na ativação da transcrição gênica. Na presença da ouabaína (OUA), esteróide cardiotônico endógeno, a Na+,K+ - ATPase é capaz de promover a oscilação nos níveis de Ca2+ intracelular, e de ativar a via da Src quinase, com consequente transativação do receptor de fator de crescimento epidermal (EGFR), e da via da MAPK (proteína quinase ativada por mitógeno), que por sua vez pode ativar vários fatores de transcrição, tais como NFkB (fator de transcrição nuclear kappa B). O NFkB regula a expressão de genes que controlam a morte celular programada, a adesão celular, a proliferação, a inflamação e o remodelamento tecidual. Uma vez ativada, a via do NFkB parece ser capaz de modular a ativação de outras vias de sinalização, como a via canônica da Wnt (Wnt/b-CATENINA). Recentemente, dados da literatura têm mostrado que a ativação de receptores de EGF pode levar a transativação da ²-CATENINA nuclear, modulando o efetor da via canônica da Wnt, sem necessariamente levar a ativação desta via através de seus receptores Frizzled. Dados prévios obtidos em nosso laboratório mostram que após 1 hora da infusão de OUA a via do NFkB está ativa, e que após 10 horas é possível verificar aumento da fosforilação da proteína GSK-3², sendo que após 24 horas verifica-se aumento da translocação nuclear da Wnt-b-CATENINA. Estudos recentes no nosso laboratório mostram aumento de arborização dendrítica em CA1 após uma única infusão de OUA. Portanto, pretendemos estudar as alterações cognitivas associadas com este efeito da OUA assim como verificar qual das vias de sinalização acima citadas e que isoformas da Na,K-ATPase tem maior importância para tal processo. Estudos mostram ainda que a OUA interfere no transporte do hormonio liberador de corticotrofina (CRH) para a circulação sistêmia e que esse digitálico é liberado em momentos diferentes da corticosterona durante o estresse agudo, indicando assim, um possível papel rugulador para a OUA durante sintuações de estresse. Apesar destes resultados relacionando a participação da OUA durante o estresse agudo, não existe dados na literatura sobre sua participação no estresse crônico. Diante disso, pretendemos investigar o efeito molecular do tratamento crônico com ouabaína no eixo HPA de ratos expostos ao estresse crônico imprevisível. (AU)