Sensibilização de linhagens de câncer à terapia fotodinâmica por meio da inibição da proteína APE1

Resumo

O presente projeto usará a combinação de duas ferramentas de diferentes abordagens para induzir morte celular em linhagens de câncer. A primeira ferramenta se trata da terapia fotodinâmica (PDT) que tem como maior efeito biológico a indução de morte pelos processos de apoptose/necrose e autofagia. A segunda abordagem contará com o uso de inibidores (molecular e químico) para a proteína APE1. APE1 é uma proteína essencial para o mecanismo de reparo por excisão de base (BER) e funciona também como um importante co-ativador de fatores de transcrição tais como TP53 sendo esse um regulador multifuncional envolvido em proliferação e morte celular. Esperamos que a inibição de APE1 sensibilize linhagens de câncer ao tratamento com terapia fotodinâmica. Caracterizaremos os eventos celulares e moleculares induzidos pela combinação desses tratamentos. Entre os eventos celulares avaliaremos a indução da morte celular por apoptose, necrose e autofagia bem como as alterações do ciclo celular. Esperamos também entender os mecanismos moleculares resultantes do tratamento isolado (PDT vs. Inibição de APE1) e combinado (PDT + Inibição de APE1) caracterizando o estresse oxidativo, estresse mitocondrial e danos ao DNA. A hipótese é que haja um efeito maior no tratamento combinado quando comparado aos tratamentos isolados. Assim esses resultados servirão como prova de conceito para suportar a ideia de que a inibição de vias de reparo do DNA e sinalização celular pode aumentar a eficiência da TFD no tratamento do câncer. (AU)