Regulação traducional mediada por GCN2: modulação pelo citoesqueleto de actina

Resumo

A quinase GCN2 regula negativamente a síntese de proteínas a partir da fosforilação de eIF2alfa em resposta à carência de aminoácidos e diferentes condições de estresse, enquanto simultaneamente estimula a tradução preferencial de alguns mRNAs, permitindo que a célula promova uma resposta de recuperação celular e mantenha sua homeostase. O citoesqueleto de actina é uma estrutura dinâmica e essencial cuja desorganização ou desregulação está associada ao surgimento de sérias patologias para o homem. Alguns estudos indicam que diferentes componentes da maquinaria traducional encontram-se fisicamente ancorados no citoesqueleto de actina. Perturbações dessa estrutura em mamíferos acarretam a redução da síntese proteica global, sugerindo um possível papel da actina na regulação espacial e temporal da tradução. Nossos dados preliminares indicam que o desarranjo do citoesqueleto de actina por agentes despolimerizadores induz a ativação especifica de GCN2 e a consequente fosforilação de eIF2alfa em fibroblastos. Contudo, os eventos moleculares responsáveis por essa ativação ainda não são conhecidos. Este projeto tem como objetivo investigar os mecanismos envolvidos na ativação de GCN2 em resposta à desorganização do citoesqueleto de actina em mamíferos. Mais especificamente este projeto visa: (i) Estabelecer se a desorganização de complexos supramoleculares contendo componentes da maquinaria traducional é suficiente para promover a ativação de GCN2, (ii) Compreender o papel das conexões de IMPACT e eEF1A com o citoesqueleto de actina na modulação da atividade de GCN2 em mamíferos. Em conjunto, as abordagens propostas neste projeto são relevantes para se compreender os mecanismos moleculares que levam GCN2 a detectar as perturbações do citoesqueleto de actina na célula e a promover uma resposta apropriada frente a essas situações. (AU)