Busca por uma Intervenção Farmacológica Capaz de Mimetizar os Efeitos Benéficos da Restrição Calórica em C. elegans

Resumo

A restrição calórica promove efeitos benéficos à saúde e prolonga a expectativa de vida em diversas espécies, de levedura a primatas. Recentemente nosso grupo identificou um fenômeno conservado evolutivamente que está diretamente associado ao processo de envelhecimento e que pode ser revertido pela restrição calórica. Este fenômeno é caracterizado pela disfunção progressiva da via de RNA de interferência (RNAi) em tecidos responsáveis pelo controle não-autônomo da expectativa de vida, dentre eles o tecido adiposo. No presente projeto, nós formulamos a hipótese de que drogas que notoriamente promovem o fenômeno de RNAi podem servir como miméticos dos efeitos da restrição calórica. Assim, utilizaremos o modelo C. elegans para: 1) Avaliar a expectativa de vida e a resistência ao estresse de animais em resposta ao tratamento com Enoxacino, um antibacteriano de amplo espectro que foi demonstrado potenciar o processo de RNA de interferência (RNAi) em células de eucariotos; e (2) Investigar a interação entre os efeitos do Enoxacino, a via de RNAi e a ingestão calórica de animais. Inicialmente, determinaremos a expectativa de vida máxima e média de C. elegans selvagens (N2) cultivados em meio de crescimento de nematoides contendo Enoxacino. Avaliaremos também a sobrevida desses animais em resposta ao calor (33°C), um paradigma que acelera o envelhecimento e pode ser utilizado como um modelo de "doença" nesta espécie. Para testar a dependência da via de RNAi, investigaremos o efeito do Enoxacino sob mutantes de perda de função de dcr-1, que são incapazes de realizar RNAi. Por final, testaremos o efeito do Enoxacino sob mutantes eat-2, que apresentam uma deficiência no bombeamento da faringe e, portanto, servem como um modelo genético de restrição calórica. Com isso vislumbramos propor a utilização do Enoxacino na mimetização farmacológica dos efeitos benéficos da restrição calórica, os desvinculando assim das exigências metabólicas e comportamentais que geralmente acompanham a auto-restrição alimentar.