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Triagem e caracterização de compostos fluoroquinolônicos e sua influência sobre a biogênese de miRNAs

Processo: 16/24163-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2018
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Marcelo Alves da Silva Mori
Beneficiário:Gerson Profeta de Souza
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):19/20554-7 - Investigação dos mecanismos de ativação da biogênese de miRNA pela via beta-adrenérgica, BE.EP.DR
Assunto(s):Descoberta de drogas   MicroRNAs   Dicer   Nematoides   Envelhecimento   Obesidade   Fluoroquinolonas   Tecido adiposo   Modelos animais

Resumo

miRNAs são uma classe de pequenas moléculas de RNA não codificantes que atuam na regulação da expressão gênica, envolvidos em diversos processos fisiológicos e patológicos. No tecido adiposo, os miRNAs parecem exercer um papel fundamental na homeostase metabólica do organismo, já que este tecido é uma fonte importante de miRNAs circulantes, sendo observada ainda uma diminuição na expressão destas moléculas e de componentes da sua via de processamento, como a endoribonuclease III Dicer, em condições de Obesidade e envelhecimento. Estudos têm atribuído um papel fundamental à Dicer no que diz respeito ao desenvolvimento de distúrbios metabólicos e longevidade, uma vez que animais nocauteados para Dicer especificamente em adipócitos são mais resistentes à insulina e apresentam aumento do risco prematuro de morte. Após Restrição Dietética (RD) é possível observar um aumento dos níveis de Dicer no tecido adiposo de camundongos e em nematoides C. elegans. Nos últimos, a superexpressão de Dicer no intestino - órgão análogo ao tecido adiposo de mamíferos - protege os vermes contra diferentes tipos de agentes estressantes e aumenta a expectativa de vida dos mesmos. Contudo, o emprego de dietas restritivas em humanos é algo difícil de ser aplicado de forma crônica devido a sua grande dificuldade de adesão. Neste sentido, torna-se fundamental a procura por compostos farmacologicamente ativos capazes de mimetizar os efeitos da RD e atuar sobre a expressão de proteínas envolvidas no processamento de miRNAs. O enoxacino, um composto fluoroquinolônico com ação antibacteriana, é capaz de induzir a produção de miRNAs em células eucarióticas por atuar no passo de processamento de pré-miRNAs exercido por Dicer. Dados do nosso laboratório indicam que este composto pode prevenir a obesidade de camundongos e promover o aumento da longevidade em C. elegans se administrado cronicamente. Neste projeto, em parceria com a companhia farmacêutica AstraZeneca, buscamos determinar o potencial de compostos fluoroquinolônicos como agonistas de Dicer, de modo a encontrar alternativas farmacológicas mais seguras e efetivas para a ativação da via de RNAi in vivo. (AU)