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Busca por uma intervenção farmacológica capaz de mimetizar os efeitos benéficos da restrição calórica em c. elegans

Processo: 12/04064-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de maio de 2012
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Marcelo Alves da Silva Mori
Beneficiário:Vitor Neves Sato
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:10/52557-0 - Identificação de mecanismos responsáveis pelos efeitos benéficos da restrição calórica, AP.JP
Assunto(s):Restrição calórica   Longevidade   Dicer   Enoxacino   MicroRNAs

Resumo

A restrição calórica promove efeitos benéficos à saúde e prolonga a expectativa de vida em diversas espécies, de levedura a primatas. Recentemente nosso grupo identificou um fenômeno conservado evolutivamente que está diretamente associado ao processo de envelhecimento e que pode ser revertido pela restrição calórica. Este fenômeno é caracterizado pela disfunção progressiva da via de RNA de interferência (RNAi) em tecidos responsáveis pelo controle não-autônomo da expectativa de vida, dentre eles o tecido adiposo. No presente projeto, nós formulamos a hipótese de que drogas que notoriamente promovem o fenômeno de RNAi podem servir como miméticos dos efeitos da restrição calórica. Assim, utilizaremos o modelo C. elegans para: 1) Avaliar a expectativa de vida e a resistência ao estresse de animais em resposta ao tratamento com Enoxacino, um antibacteriano de amplo espectro que foi demonstrado potenciar o processo de RNA de interferência (RNAi) em células de eucariotos; e (2) Investigar a interação entre os efeitos do Enoxacino, a via de RNAi e a ingestão calórica de animais. Inicialmente, determinaremos a expectativa de vida máxima e média de C. elegans selvagens (N2) cultivados em meio de crescimento de nematoides contendo Enoxacino. Avaliaremos também a sobrevida desses animais em resposta ao calor (33°C), um paradigma que acelera o envelhecimento e pode ser utilizado como um modelo de "doença" nesta espécie. Para testar a dependência da via de RNAi, investigaremos o efeito do Enoxacino sob mutantes de perda de função de dcr-1, que são incapazes de realizar RNAi. Por final, testaremos o efeito do Enoxacino sob mutantes eat-2, que apresentam uma deficiência no bombeamento da faringe e, portanto, servem como um modelo genético de restrição calórica. Com isso vislumbramos propor a utilização do Enoxacino na mimetização farmacológica dos efeitos benéficos da restrição calórica, os desvinculando assim das exigências metabólicas e comportamentais que geralmente acompanham a auto-restrição alimentar.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PINTO, SILAS; SATO, VITOR N.; DE-SOUZA, EVANDRO A.; FERRAZ, RAFAEL C.; CAMARA, HENRIQUE; PINCA, ANA PAULA F.; MAZZOTTI, DIEGO R.; LOVCI, MICHAEL T.; TONON, GUILHERME; LOPES-RAMOS, CAMILA M.; PARMIGIANI, RAPHAEL B.; WURTELE, MARTIN; MASSIRER, KATLIN B.; MORI, MARCELO A. Enoxacin extends lifespan of C. elegans by inhibiting miR-34-5p and promoting mitohormesis. REDOX BIOLOGY, v. 18, p. 84-92, SEP 2018. Citações Web of Science: 6.
FERRAZ, RAFAEL C.; CAMARA, HENRIQUE; DE-SOUZA, EVANDRO A.; PINTO, SILAS; PINCA, ANA PAULA F.; SILVA, RICHARD C.; SATO, VITOR N.; CASTILHO, BEATRIZ A.; MORI, MARCELO A. IMPACT is a GCN2 inhibitor that limits lifespan in Caenorhabditis elegans. BMC Biology, v. 14, OCT 7 2016. Citações Web of Science: 6.

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