Investigação e aperfeiçoamento do modelo do estresse leve crônico e imprevisível (UCMS) para teste de antidepressivos

Resumo

A depressão é um distúrbio psiquiátrico incapacitante e de difícil tratamento, tornando o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos uma prioridade para a grande indústria farmacêutica e para a química farmacêutica acadêmica. Recentemente estudamos os efeitos antidepressivos de novas entidades moleculares com propriedades bloqueadoras de receptores CRHR1 e V1b desenvolvidas pela Sanofi-Aventis e Pfizer, constatando que o emprego simultâneo destas acarreta um bloqueio completo da resposta hormonal ao estresse, mas não incrementa suas propriedades antidepressivas, dissociando os efeitos endócrinos dos psiquiátricos. Ainda, estas drogas falharam nos testes clínicos de fase II expondo a fragilidade dos ensaios pré-clínicos em predizer o efeito clinico das drogas. Em vista da crescente insatisfação com os modelos animais usuais, neste projeto procederemos a uma investigação sobre o modelo da anedonia causada por estresse moderado crônico. Segundo este modelo, o estresse leva a anedonia, medida pela ingestão preferencial de sacarose, em ratos, que é revertida pela administração de antidepressivos. A literatura reporta certa irregularidade quanto aos sucesso no desenvolvimento da anedonia que nós propomos estar relacionada aos tipos de estresses empregados para sua indução, sendo estes de natureza física ou processiva de modo indiscriminado. Pretendemos investigar especificamente se estes dois tipos de estresses causam anedonia de modo diferente. Esta definição pode levar a propositura de um modelo mais seguro para a avaliação do potencial antidepressivo de novas drogas, representando enorme economia e eficiência no desenvolvimento de novos fármacos. Ainda, propomos aqui o mapeamento da ativação de circuitos cerebrais envolvidos na anedonia em ratos, por meio de mapeamentos cerebrais do consumo de deoxi-glucose marcada e atividade da citocromo oxidase (dois marcadores de ativação cerebral) em auto-radiografia e IHQ avaliados por densitometria óptica computadorizada. A comparação com mapeamentos análogos em pacientes deprimidos obtidos por PET funcional pode oferecer pistas para uma compreensão melhor das bases neuronais desta doença. (AU)